196068. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új piridino-oxazol-tiazol-benzoxazol- és benztiazol-amin-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

1

2

196.068

-metil)-l -piperidin-etaríol (E)-2-buténdikarbonsav-só (2 : 1), op : 180,2°C (445) és -(/4-fluor-fenoxi/-metü)-4-(/tiazolo(4,5-c)piridin-2- -il/-amino)-l-piperidin-etanoÍ-etándikarbonsav-só (1 :

2), op 195,9°C (446),

40. példa

lf65 rész 1 -/4-fluor-benzoil/-aziridin (1,2- mól-os benzolos oldat), 2,1 rész N-/4-piperidil/-2-benzoxazol-amin és 90 rész metil-benzol elegyét keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával egy éjszakán át forraljuk A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot 2.propanolból átkristályosítjuk. A kapott terméket leszűrjük 2-propanonból átkristályosítjuk,

1,3 rész (34%-os hozam) N-{2-(4-(/2-benzoxazolil/-amino)-l-piperidil} -etil } -4-fluor-benzamidot op.: 173 3°C(447),

Fentiek szerint eljárva állítható elő az alábbi vegyület,

N-{ 2- { 4- (N-/2-benzoxazolil/-N-metil-amino)-l-piperidil j- -etil J-4-fluor-benzamid, op.: 162,9°C (448).

41. példa

3.2 rész 4-/l-etenil/-piridin, 2,1 rész N-|4-piperidil/-2-benzoxazolamin és 80 rész 1-butanol elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 48 óra hosszat forraljuk. A re akció-ele gyet bepároljuk. A maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként triklór-metán és metanol ammóniával telített 97 : 3 térfogatarányú elegyét alkalmazva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, az eluálószert bepároljuk. A maradékot 2,2’-oxi-biszpropánból átkristályosítjuk, 2 rész (62%-os hozam) N-§-(2-/4-piridil/-etil)-4-piperidil} 2-benzoxazol-amint kapunk, op.: 146,9°C (459).

Fentiek szerint eljárva állíthatók elő az alábbi vegyületek: N-£ F-(2-/2-piridil/-etil)4-piperidil}- 2-benzoxaloamin. op.: 130°C, (451) és N-metil-N- £l-(2-/2-piridil/-etil)-4-piperidil} -2-benzoxazol-amin. op : 102,3°C (451).

42. példa

4.2 rész 4-(N-/2-benztiazolil/-N-metil-amino)-a(/4- -fluor-fenoxi/-metil)-l-piperidin-etanol, 4,1 rész ecetsavanhidrid, 0,1 rész 4-metil-benzolszulfonsav és 135 rész metil-benzol elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával keverés közben egy éjszakán át forraljuk. Az elegyet ezután szobahőmérsékletre lehűtjük, 5%-os nátrium-hidroxid-oldattal, majd vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük, majd betöményítjük. A maradékot 2,2’-oxi-bisz-propánból átkristályosítjuk. A kapott terméket leszűrjük, szárítjuk, 3,5 rész (77%-os hozam) ecetsav- f(3-4-(N-/2-benztiazolil/-N-mctil-amíno)- , -(/fluor-fenoxi/-metil)-l-piperidil]-etil-észtert kapunk, op. 100,0°C (452).

43. példa

4.2 rész 4 (N-/2-benztiazolil/-N-metil-amino)- a(/4- -fluor-fenoxi/-metil)-l-piperidil-et^nolnak 90 rész -dimetii-formamiddal készült 60 C hőmérsékletű oldatához keverés közben cseppenként 2,3 rész dikanoilkloridot adagolunk. A hozzáadás befejeztével a keverést 60°C hőmérsékleten 24 óra hosszat folytatjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, majd vízhez öntjük és az egészet nátrium-hidroxiddal kezeljük. A vizes fázist dekantáljuk, a maradé-5

10

15

20

25

30

35

40

45

kot vízzel háromszor mossuk, majd triklór-metánban oldjuk. A szerves fázist szárítjuk szűrjük, majd betöményítjük. A maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, triklór-metán és metanol 97 ■- 3 térfogat-arányú elegyét alkalmazva eluáló szerként. A tiszta frakciókat egyesítjük, az eluáló szert ledesztilláljuk. A maradékot 2-propán és 2,2 -oxi-biszpropán elegyében (Z)-2-buténdikarbonsav -sóvá alakítjuk. A sót leszűrjük, szárítjuk: 1,1 rész (16%-os hozam) dekánsav-0- {4-(N-/2-benzotiazolil/ -N-metíl-amino)-l-piperidÜ} - <A -(/4-fluor-fenoxi-/ -metil)-etil-észter-(Z)-buténaikarbonsav-sót (1 : 1)

kapunk op.: 134,2°C (453).

44. példa

3,4 rész cisz+transz-N- [ l-(4-/4-fluor-fenoxi/-ciklohexil)-4-piperidil} -N-metil-2-benztiazolamint szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálunk (HPLC), eluálószerként triklór-metán és metanol 98 : 2 térfogatarányú elegyét alkalmazva. Az első frakciót (A izomer) összegyűjtjük az eluálószert ledesztilláljuk. A maradékot 2-propanolból átkristályosítjuk, így 0,34 rész (A)-N- {_ l-(4-/4-fluor-fenoxi/-ciklohexil)-4-piperidíl \ -N-metil-2-benzotiazol-amint kapunk. op.: 155,5°C (454).

A második frakciót (B izomer) összegyűjtjük, az eluálószert ledesztilláljuk. A maradéktot 2-propanolból átkristályosítjuk, így 0,34 rész (B)-N- (a l-(4-/4-fluor-fenoxi/-ciklohexil)-4-piperidil } -N-metil-2-benztiazol-amint kapunk, op.: 116,5°C (455).

45. példa

5 rész 4-(N-/2-benztiazolil/-N-metil-amino)ör(/4-fluor-fenoxi/-metil)-l-piperidin-etanolnak 80 rész etanollal készült elegyéhez keverés közben 1,8 rész (+)-(R-(R+.R+/)-2 3-dihidroxi-butándikarbonsavat adunk forralás közben. A kapott terméket hagyjuk kikristályosodni. A terméket leszűrjük, szárítjuk,

5,5 rész (94%-os hozam) (R-/R*R/)-2,3-dihidroxi-butdndikarbonsav-(»)-ß- J4-(N/2-benztiazolil/-N-metil-amino) - Ci-(/4-fluor-fenoxi-metil/)-l -piperidil/j -etil-észtert kapuk. (2 :1), op.: 189,1°C (456),

Fentiek szerint eljárva állíthatók elő az alábbi vegyületek:

2 hidroxi-1,2 3-propán-trikarbonsav-/3- | 4-(/2-benztiazolil/-N-metil-amino-l-piperidil j - a -(/4-íluor-fenoxi-metil)-észter, (1 :1), op.: 127,6°C (457), (Z)-2-buténdikarbonsav-j3- l 4-(N-/2-benztiazolil/-N-metil-amino)-l-piperidil-j a -í-(/4-fluorfenoxi/-metil)-etil-észter, (1 : 1), op.: 146,7°C (458).

C. Farmakológiai vizsgálatok

A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képle tű vegyületek kedvező anti-anoxiás hatását az alábbi vizsgálatokkal támasztjuk alá.

55 46. példa

KCN-vizsgálat patkányokon Histotoxikus anoxiát idézünk elő patkányokon KCN-tartalmú injekció gyors beadásával.

A kontroll állatoknak beadott KCN-injekció hasi görcsöket idéz elő és az állatok pusztulásához vezet 60 2 percen belül. A letális hatás kivédésével igazol-27