196058. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piperidin-metanol származékok előállítására
1 2 Ezt az anyagot üietil-éterből átkristályosítva fehér, tűs kristályokat kapunk, Op.: 70 -73°C. A sósavas sót úgy állítjuk elő, hogy a szabad bázis metanolos oldatát olyan hűtött, metanolos oldathoz adjuk hozzá, mely egy ekvivalensnyi sósavat tartalmaz. Az így kapott oldatot szárazra pároljuk, a maradékot metanol és butanon elegyéből átkristályosítjuk, így fehér, kristályos anyagot kapunk, olvadáspontja: 248 -251°C. „B” lépés, 2,8 g (7,75 mmól) (l-/2-fenil-etil/-4-piperidinil)-(3-/trifluor-metil/-fenil)-metanont 50 ml metanolban oldunk, és jégfürdővel történő hűtés és keverés közben több részletben hozzáadunk 0,3 g (7,75 mmól) nátrium-bór:hidridet. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, majd további 4 órán át keverjük. Ezután a keveréket bepároljuk, a bepárlási maradékot dietil-éterrel extraháljuk. 3x100 ml vízzel, majd 1 x 100 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magné^um-szulfáton rítjuk, majd leszűrjük és bepároljuk. így egy fehér, szilárd anyagot kapunk, ezt éter és hexán elegyéből átkristályosítva fehér, tus kristályokat kapunk, op.: 143-147°C. 9. példa Or(2 3-Dimetoxi-fenil)-l -(2-fenil-eti!)-4-piperidin-metanol-hidroklorid , A” lépés: l-(2-fenil-etil)-piperidin4-karboxaldehid előállítása 6,5 g (30 3 mmól) 4-ciano-l-(2-fenil-etiI)-piperidint 100 ml vízmentes toluolban oldunk, és jégfürdővel történő hűtés közben 43 ml-t (43 mmól) csepegtetünk hozzá diizobutil-alumínium-hidrid 1 mólos hexános oldatából. Az adagolás befejezése után a keveréket szobahőmérsékletre melegítjük, és egy éjszakán (16 órán) át keverjük. Ezután az esetleg feleslegben maradt reagens elbontása céljából metanolt, és erőteljes keverés közben vizet adunk a reakcióelegyhez. A zselatinálódott alumínium-sókat celiten át történő szűréssel távolítjuk el, majd a szürletet 2x100 ml toluollal extraháljuk. Az extraktumokat összeöntjük, telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd leszűrjük és tiszta átlátszó olajjá bepároljuk. Ezt az olajat szilikagélen - eluensként aceton alkalmazásával - gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, így tiszta, átlátszó olajat kapunk, melyet minden további tisztítás nélkül használunk fel. ,,B" lépés: 2,5 ml (19,6 mmól) veratrolt 150 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk, az oldatot 0°C- ra lehűtjük, és cseppenként hozzáadunk 13 ml (20,7 mmól) 1,6 mólos n-butil-litium-oldatot. A keveréket további 5Qórán át 0°C-os hőmérsékleten tartjuk, majd -45°C-ra lehűtjük, és cseppenként hozzáadagoljuk 3,6 g (16,6 mmól) l-(2-fenil-etil)-piperidin-4-karboxaldehidnek 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát. A keveréket 1 órán át —45°C-os hőmérsékleten tartjuk majd hagyjuk, hogy szobahőmérsékletre felmelegedjék, és egy éjszakán (16 órán) át keverjük. Ezután 5%-os vizes ammónium-klorid-oldatba öntjük, 3x100 ml dietil-éterrel extraháljuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, leszűrjük és naracsszínű olajjá bepá roljuk. A sósavas sót ügy állítjuk elő, hogy a szabad bázis metanolos oldatát olyan hűtött, metanolos oldathoz adjuk hozzá, mely egy ekvivalesnyi sósavat tartalmaz. Ezt az oldatot bepárolva habszerű anyagot kapunk, mely aceton és hexán elegyével erőteljesen keverve kikristályosodik. Metanol és butanon elegyéből 'történő kétszerű átkristályosítással halvány narancsszínű kristályos anyagot kapunk. Op.: 182-185 C. 10. példa a-(3,4Diklór-fenil)l-(2-fenil-etil)-4-piperidin--metanol-hidroklorid „A” lépés: /3,4-diklór-fenil/-(l-)2-fenil-etil/4-piperidinil)-metanon-hidroklorid előállítása. Szárítószekrényben megszárított 1 literes gömblombikba betöltünk 1,2 g (49,4- mmól) magnézium-forgácsot, 1 db jódknstályt, s ezt 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal lefedjük. Ehhez a keverékhez nitrogén-atmoszférában olyan sebességgel adagoljuk 10 0 g (44.2 mmól) l-bróm-3,4-diklór-benzolnak 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát, hogy a reakció megindulása után a tetrahidrofurán egyenletes forrásban maradjon. A reakciókeveréket 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a Grignard-oldatot 500 ml vízmentes tetrahidrofuránnal hígítjuk, és 15 peic alatt hozzáadjuk 9,5 g (44,2 mmól) 4-ciano-l-(2-fenil-etil)-piperidinnel 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát. Ezután 250 ml vízmentes toluolt adunk hozzá, és a reakciókeveréket addig forraljuk, visszafolyási hőmérsékleten míg az összes tetrahidrofurán el nem távozik belőle. Mikor a reakcióhőmérséklet eléri a 80°C-ot, a reakciókeveréket 1 éjszakán (16 órán) át forraljuk ezen a hőmérsékleten, majd jégfürdőben lehűtjük, és erőteljes keverés közben, cseppenként hozzáadunk 200 ml IN kénsav-oldatot. Az adagolás befejezése után a keveréket szobahőmérsékletre melegítjük, és a keverést további 3 órán át folytatjuk. Ezután a vizes fázist elválasztjuk, 200 ml toluollal még kétszer átmossuk, 2N vizes nátriuin-hidroxid-oldattal meglügosítjuk és 3x200 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumot 1x250 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szuifáton szárítjuk, és addig pároljuk. míg maradékként narancssárga szilárd anyagot kapunk. Ezt az anyagot szilikagélen, eluensként aceton és diklór-metán 20%-os elegyét alkalmazva, gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk. A kapott terméket dietil-éterrel eldörzsölve világos narancssárga szilárd anyagot kapunk. A sósavas sót ügy állítjuk elő, hogy a szabad bázist olyan hűtött, metanolos oldathoz adjuk hozzá, mely 1 ekvivalensnyi sósavat tartalmaz. Az így kapott oldatot szárazra pároljuk, a maradékot metanol és butanon elegyéből átkristályosítjuk, így fehér, szilárd anyagot kapunk, mely bomlás közben 238— 242°C-on olvad . ,B-’ lépés: 1,9 g (5,2 mmól) /3,4-diklór-fenil/-(l-/2-fenil-etil/-4-piperidinil)-metanolt 50 ml metanolban oldunk, és az oldatot jégfürdővel lehűtve több részletben hozzáadunk 0,6 g (15,9 mmól) nátrium-bór-hidridet. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, majd további 4 órán át keverjük Ezután a keveréket bepároljuk, a maradékot dietil-éterrel elkeverjük, 3x100 ml vízzel, majd 1x100 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, leszűrjük és bepároljuk, így fehér szilárd anyagot kapunk. A sósavas sót ügy állítjuk elő, hogy a szabad bá-196 058 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
