196056. lajstromszámú szabadalom • Eljárás transz-4-szubsztituált-S-prolinok-előállítására
1 2 A találmány tárgya új eljárás transz4-szubsztituúlt-S-pirolin előállítására. Az angiotenzint átalakító enzimet gátló la és 1b általános képletű vegyületek előállításának közbenső termékei a találmány szerinti eljárással állíthatók elő. A találmány szerinti eljárást az (A) reakcióvázlat szemlélteti. A 111. IV és V általános képletű vegyületek újak. A fenti általános képletekben és az egész leírásban a helyettesítők jelentése a következő: Rí 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, R( 3-6 szénatomos cikloalkenilcsoport, R2 hidrogénatom vagy 14 szénatomos alkilcsoport, R3 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport, továbbá az la, illetve az lb általános képletekben Y, hidrogénatom vagy alkilcsoport, Y2 alkilcsoport arilcsoport, aríl-alkil-csoport, cikloalkilcsoport vagy cikloalkil-alkil-csoport, Y3 hidrogénatom, alkilcsoport. aril-alkiícsoport vagy (a) általános képletű csoport, amelyben Y4 hidrogénatom, alkilcsoport vagy fenilcsoport és Ys hidrogénatom, alkilcsoport, fenilcsoport vagy alkoxicsoport vagy Y4 és,Ys együtt <CH2)2-, <CH2)3-, -CHCI1- vagy orto-feniléncsoport és n értéke 0 vagy 1. A 3 636 043 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás a VI általános képletnek megfelelő olyan vcgyületeket ismertet, amelyekben R, alkilcsoport. Az ismert eljárás szerint 2-alkil-akroleint N-alkanoil amido-malonsav-dialkilészterrel reagál tatnak, így N-aIkanoil4-alkil-2.2-di(alkoxi-karbonil)-pirrolidin-5-ont kapnak, amelyet dehidratálva a megfelelő 4-pirrolin képződik, ezt hidrolizálva, dekarboxilezve és katalitikusán hidrogénezve kapják a kívánt terméket. Az ismert eljárás számos műveletből áll, és az egyes műveletekben több vegyület elegye képződik, amelyek elválasztása nehézkes és a kitermelést csökkenti. A VI általános képletű vegyületek előállítására kidolgoztunk egy egyszerűbb eljárást. A találmány szerinti eljárás az 5-(hidroxi-metil)-2-pirrolidon (azaz a II képletű vegyület) VI általános képletű prolinná való alakítását foglalja magába. A VI általános képletű prolinok az angiotenzint átalakító enzimet gátló la és Ib általános képletű vegyületek szintézisének értékes közbenső termékei. Az irodalomból, többek között a 4 105 776 számú, a 4 168 267 számú és a 4 337 201 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból ismert, hogy az la és lb általános képletű, az angiotenzint átalakító enzimet gátló vegyületek az ember magasvérnyomásának kezelésére alkalmasak. Ezeket a vegyülő teket az ilyen kezelést igénylő betegeknek egyetlen napi dózisban vagy előnyösen 24 osztott napi dózisában adagolhatjuk. A II képletű 5-hidroxi-metil-2-pirrolidon kiindulási vegyület ismert, ld. például Silverman és munkatársai J. Org. Chcm. 45, 815 (1980) és Saigo és munkatársai: Chem. and Pharm. Bull. 28 (5), 1449 (1980) irodalmi helyeket. Mint ahogy ezekben leírják, L-piroglutaminsavból állítható elő, oly hogy a sav karboxilcsoportját először észterezik, majd például nátrium bórhidriddel, litium-bórhidriddel vagy lítium-kloriddal és nátrium-bórhidriddel kémiailag redukálják a vegyületet. A találmány szerinti eljárás az 5-hidroxi-metil-2-pirroIidon III általános képletű vegyületté való alakításával kezdődik. Az átalakítást úgy végezzük, hogy a II képletű vegyületet egy VII általános képletű ketonnal vagy aldehiddel sav, előnyösen szerves sav, például p-toluolszulfonsav jelenlétében reagáltatjuk. Más — acetálból kiinduló — módszer is alkalmazható, amelyet a példákban mutatunk be. A III általános képletű vegyületet bázissal, például lítiunt-amiddal, így litium-diizopropil-amidda! vagy kálium-hexametil-diszilaziddal és litium-kloriddal kezeljük, majd egy R)X általános képletű vegyülettel alkilezzük — a képletben X kilépőcsoport, így például halogénatom, metánszulfonil-oxi- vagy toluolszulfonil-oxi-csoport — és így egy IV általános képletű alkilezett vegyületet kapunk. A találmány szerinti eljárás egyik foganatosítási módja szerint a IV általános képletű vegyületet elkülönítjük és redukálószerrel, így lítium-alumínium-hidriddel. diboránnal. diizobutil-alumínium-hidriddel vagy hasonlóval kezeljük az oxocsoport redukálására és az oxazolgyűrű felnyitására. Katalitikus hidrogénezésre, például szénhordozós palládíumkatalízátor alkalmazására is szükség van, ha R, cikloalkenilcsoport és telíteni kívánjuk. A kapott vegyület az V általános képlettel jellemezhető. A találmány szerinti eljárás másik foganatosítási módja szerint a IV általános képletű vegyiilete; nem különítjük el, hanem in situ reagáltatjuk a redukálószerrel és szükség esetén katalitikusán hidrogénezzük az V általános képletű vegyület előállítására. A találmány szerinti eljárás egy további foganatosítási módja szerint a IV általános képletű vegyületet IX általános képletű vegyületté hidrolizáljuk. A IX általános képletű vegyület oxocsoportját redukáiószerrel, például litium-alumínium-hidriddel, diboránnal. diizobutil-alumínium-hidriddel vagy hasonlóval redukáljuk. Katalitikus hidrogénezésre, és például szénhordozós palládiumkataiizátor használatára szintén szükség van, ha R! cikloalkenilcsoport, és telíteni akarjuk, és így V általános képletű vegyületet kapunk. A hidrogénezést a hidrolízis előtt és után is végezhetjük. Az V általános képletű alkoholt oxidációval alakíthatjuk a VI általános képletű prolinszármazékká. Az előnyös oxidálási reakció a Jones oxidáció. Ezt az oxidációt úgy valósítjuk meg, hogy az V általános képletű alkohol acetonos oldatához krómsavanhidrid híg kénsavas oldatát adjuk. A Jones oxidáció előtt előnyös az V általános képletű vegyület pirrolidingyűrűjének nitrogénatomját egy hagyományos nitrogénvédő csoporttal, például formil-, klór-acetil-, acetil-, benzil-oxi-karbonil- vagy terc-butoxi-karboni’-csoporttal megvédeni. A védőcsoport bevitelét és a íones oxidáció után az eltávolítását az irodalomból ismert eljárásokkal valósítjuk, meg és az alkalmazott módszer természetesen a választott védőcsoporttól függ. Más oxidációs eljárásokat is használhatunk az V általános képletű alkohol VI általános képletű savvá alakítására. így például i) katalitikus oxidációt platinakatalizátor jelenlétében, ii) az alkohol oxalil-kloriddal és dimetil-szulfoxiddal, majd egy hipoklorit-196 056 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
