196054. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzamid származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 tóanyagot granulátum alakjában, például töltőanyagokkal, például laktózzal, kötőanyagokkal, például keményítőkkel és/vagy csúsztatóanyagokkal, például (alkummal vagy magnézium-sztearáttal keverve tartalmazzák. A puha kapszulákban a hatóanyag előnyösen valamely, megfelelő folyadékban, például zsíros olajokban, paraffinolajban vagy folyékony polietjlén-glikolokban oldott vagy szuszpendált és stabilizátorokat is tartalmazhat. Előnyösek többek között az olyan kapszulák, melyek könnyen szétharaphatók vagy akár szétharapás nélkül lenyelhetők. Rektális adagolásra alkalmas gyógyászati készítményekként a kúpok jönnek számításba, melyek a hatóanyag és egy kúpalapanyag keverékéből állnak. Kúpalapanyagként a természetes és szintetkus trigliceridek, paraffin-szénhidrogének, polietilén-glikolok és a nagyobb szénatomszámú alkanolok megfelelőek. Alkalmazhatók továbbá a zselatin-rektálkapszulák, melyek a hatóanyag és egy alapanyag keverékét tartalmazzák. Alapanyagként a folyékony trigliceridek, polietilén-glikolok vagy paraffinszénhidrogének használhatók . Parenterális adagolásra elsősorban a hatóanyag valamely vízoldható alakjának, például vízoldható sójának vizes oldatai alkalmasak. Használhatók továbbá a hatóanyag szuszpenziói, például a megfelelő olajos injekciószuszpenziók, melyek készítéséhez megfelelő lipofil oldószert vagy anyagot, például zsíros olajokat, például szezámolajat vagy szintetikus úton előállított zsírsavakat, például etil-oleátot vagy triglicerideket alkalmaznak. A szuszpenziók lehetnek továbbá vizes injekciószuszpenziók, melyek viszkozitást növelő anyagokat, például nátrium-karboxi-metil-cellulózt, szorbitot és/vagy dextránt és adott esetben stabilizátorokat is tartalmazhatnak. A találmány szerinti vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények az önmagukban ismert módszerekkel, például a szokásos keverő-, granuláló-, drazsírozó-, oldó- vagy iiofilizáló eljárásokkal állíthatók elő. így például orális adagolásra alkalmas gyógyászati készítményekhez úgy juthatunk, hogy a hatóanyagot a szilárd hordozóanyagokkal összekeverjük, a keletkezett keveréket adott esetben granuláljuk és a keveréket, illetve granulátumot kívánt esetben vagy szükség esetén megfelelő segédanyagok hozzáadása után tabletta vagy drazsémag alakúra dolgozzuk fel. A következő példák közelebbről mutatják be a találmányt. A hőmérsékleti értékeket Celsius fokokban adtuk meg. I. példa II, 6 g (0,1 mól) 2-dietil-amino-etil-amin 100 ml metilén-kloriddal készített oldatához keverés közben, nitrogén-atmoszférában, -30°-on 23 g (0,1 mól) 4- -klór-5-ciano-metoxi-benzoesav-klorid 70 ml metilén-kloriddal készített oldatát csepegtetjük. A keletkezett fehér szuszpenziót ezután 15 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd 105 ml (0,105 mól) 1 mólos nátrium-hidroxid oldatot csepegtetünk hozzá, addig keverjük, míg két tiszta réteget nem nye,rünk. Ezeket egy választó tölcsér segítségével szétválasztjuk, a vizes fázist még egyszer 50 ml metilén-kloriddal kirázzuk, Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, 150 mlciklohexánt adunk hozzá és a metilén-kloridot addig desztilláljuk, míg a desztillációs hőmérséklete el nem éri a 70°-ot Lehűtés után a kikristályosodó bázist szűrjük és ciklohexánna] utánamossuk. Szárítás után a nyert 4klór-5-ciano-N-(2-dietiI-amino-etil)-2-metoxi-benzamid 104—105°-on olvad. Kitermelés: 27,1 g. 2. példa 30 g 4-klór-5-ciano-N-(2-dietil-amino-etiI)-2-metoxi-benzamidot oldunk 100 ml acetonban, majd keverés és jéggel történő hűtés közben az oldat pH-ját éteres sósavoldattal 5 értékre állítjuk, így a hidrokioridot nyeljük. Ezt szűrjük, kevés acetonnal kétszer mossuk, a sót nagyvákuumban szárítjuk 60°-on. Az így nyert lényegében quantitativ mennyiség 4-klór-5-' -ciano-N-(2-dietil-amino-etil)-2-metoxi-benzamid-hidroklond 189—190°-on olvad bomlás közben, 3. példa 25,5 g (0,1 mól) N-(2-amino-etil)4-klór-5-ciano-2-metoxi-benzamidot, 39 g (0,25 mól) etil-jodidot és 41,5 g kálium-karbonátot 300 ml etanolban 15 órán át keverünk 30°-on. Ezután az etanolt vízsugárszivattyűs vákuumban lepároljuk és a maradékhoz 300 ml metilén-kloridot és 150 ml vizet adunk. A rétegeket elválasztjuk és a szerves fázist kétszer 100-100 ml vízzel kirázzuk. Ezután a metilén-kloridos oldatot magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Maradékként a nyers 4-klór-5-ciano-N-(2-dietil-amino-etil)-2-metoxi-benzamidot nyerjük, melyet metilén-klorid-ciklohexán elegyből kristályosítunk át. A termék 1 34—105°-on olvad. Kitermelés: 24,6 g. A kiindulási anyagot az 1. példában leírtakhoz hasonlóan állítjuk elő. Az N-(2-amino-etil)4-klór-5- -ciano 2-metoxi-benzamid színtelen olajos anyag, hidrokloridja bomlás közben olvad 227°-on. Előállításánál 1 20 g (2 mól) etilén-diamin 250 mkmetilén-kloridos oldatát reagáltatjuk 23 g (0,1 mól) 4-klór-5-ciaro-2-metoxi-benzoesav-kloriddal. 4. példa 1,62 g (6,8 mmól) 2-metoxi4-klór-5-ciano-benzoesav-aziridid 20 ml toluollal készített oldatához szobahőmérsékleten, keverés közben 0,63 g (7,2 mmól) N-etil izopropil-amint adunk. Ezután 100 °C-ra melegítjük és ezen a hőmérsékleten keverjük tovább 10 órán át. Ezután hagyjuk a reakcióelegyet lehűlni, majd 100 ml metilén-kloriddal hígítjuk és kétszer mossuk 40—40 ml vízzel. Az egyesített szerves fázisokat rragnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Az így nyert nyersterméket metilén-klorid-éter elegyből átkristályosítjuk. Az így keletkezett 4-klór-5-ciano-N-(2-etil-izopnpiI-aniino~etil)-2-metoxi-benzamid 103—105°on olvad. Kitermelés: 1,72 g. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 3,9 g (90 mmól) etilén-imin és 15,3 ml (90 mmól) etil-izopropil-amin 200 ml metilén-kloriddal készített oldatéhoz -60 °C-on, keverés közben, a nedvesség kizárása közben 19,7 g (86 mmól) 2-metoxi4-klór-5-ciano-benzoesav-klorid 200 ml metilén-kloriddalkészített oldatát csepegtetjük 15 perc alatt. Ezután a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletűre mele-Í;edni és még egy órán át keverjük ezen a hőmérséketen. Ezután 300 ml metilén-kloriddal hígítjuk, kétszer 100-100 ml vízzel mossuk, a szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az így keletkezett 2-metoxi4-klór-5-ciano-benzoesav-aziridet metilén-klorid-éter elegyből kristályosítjuk át. 196.054 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
