196052. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás alfa-naftil-propionsavak racém elegyeinek optikai rezolválására
A találmány tárgya új eljárás az (I) általános képletű a-naftil-propionsavak racém elegyeinek optikai rezolválására. amely képletben Rí jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport és Rj jelentése halogénatom, A találmány szerint valamely (II) általános képlett! vegyület racém elegyét, ahol % és R2 jelentése a fenti és R3 egy reaktív csoportot jelent, reagáltatjuk egy (III) általános képletű, optikailag aktív aminosawal, melyben R4 jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben karboxicsoporttal, fenilcsoporttal, szubsztituált fenilcsoporttal, benzilcsoporttal szubsztituált benzilcsoporttal szubsztituálva van m értéke 0. 1, 2, 3 vagy 4, és így egy (IV) általános képletű diasztereomer amid párt kapunk, melyben R1; R2, R4 és m jelentése a fenti és M jelentése hidrogénatom vagy alkálifém kation vagy egy szerves bázis kationja, melyet az (V) általános képletű di asz te re ome re kké rezolválunk. Egy ezt követő savas hidrolízissel az (V) általános képletű vegyületekből megkapjuk az VI általános képletű optikailag aktív a-naftil-propionsavakat, melyekben R, és R2 jelentése a fenti. Az a-naftil-propionsavak az irodalomból biológiai tulajdonságaikról ismertek, a naftilcsoporthoz kapcsolódó aszimmetrikus szénatom jelenléte következtében mind racém elegyek, mind a megfelelő d vagy 1 optikailag aktív izomerek formájában fordulhatnak elő. Annak az (I) általános képletű vegyületnek a d izomeije, melyben Rí jelentése metilcsoport és R2 jelentése hidrogénatom, név szerint a d-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav a 3 904 682 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban van ismertetve, és nemzetközileg naproxenként ismert (INN = nemzetközi kereskedelmi szabadnév), és figyelemreméltó jelentősége van nagyon jó gyulladásgátló tulajdonságai miatt. Előállítását sokszor ismertették az irodalomban, főleg a szabadalmi irodalomban. Ezek az eljárások általában a d, l-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav vagy egy prekurzorának a szintéziséből állanak és az ezt követő rezolválásból az optikai antipódokká optikailag aktív szerves bázisokkal, így cinkonidinnal, dehidro-abietilaminnal, N-metil-D-glukaminnal, N-alkil-D-glukaminokkal való sóképzés útján (lásd a 2 035 846 számú francia közrebocsátott bejelentést és a 3 683 015, 4 246 164. 4 246 193 és 4 423 244 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokat). Ezeknek a rezolválási eljárásoknak többé-kevésbé komoly hátrányaik vannak. Például gyakran számos átkristályosítást kell elvégezni ahhoz, hogy a kívánt izomer sóját a kívánt tisztaságban megkapjuk, továbbá a rezolválandó elegy tisztasági foka figyelemre méltóan befolyásolja magát a rezolválást. A naproxen és általában az optikailag aktív a-naft il -propion savak sztereospecifikus szintézisével próbálták ezeket a hátrányokat kiküszöbölni (lásd a 81993 és 100671 számú közrebocsátott európai bejelentéseket). Tapasztalataink szerint azonban úgy tűnik hogy ezek az eljárások sok problémával járnak, így azzal, hogy Grignard reagenseket használnak, az optikai tisztaság nem mindig kielégítően nagy, és optikailag aktív intermediereket kell alkalmazni. Ezért még mindig fennáll az igény az a-naftil-propionsavak műszakilag és gazdaságilag eredményes rezolválási eljárása iránt. A találmány az (I) általános képletű a-naftil-propionsavak racém elegyei optikai rezolválásának új eljárására vonatkozik. Az eljárás szerint valamely (II) általános képletű o-naftil-propionsavszármazék lényegében véve racém elegyét egy (III) általános képletű aminosav d vagy 1 enantiomerjével reagáltatjuk, adott esetben egy ol-. dószer vagy oldószerrendszer és egy szerves vagy szervetlen bázis jelenlétében, és így egy (IV) általános letű diasztereomer amid párt kapunk. A diasztereomer amid párt ezután rezolváljuk igen nagy hozammal, amely megközelítőleg kvantitatív lehet meghatározott kísérleti körülmények között, az (V) általános képletű diasztereomer amidok egyikévé, adott esetben egy alkalmas oldószerben vagy oldószerrendszerben oldott szerves vagy szervetlen bázis jelenlétében. Ezt az amidot ezt követően savas hidrolízissel átalakítjuk a kívánt (VI általános képletű, optikailag aktív a-naftil-propionsawá. A találmány szerinti eljárást az 1. reakcióvázlat mutatja be. Az 1. reakcióvázlat szerinti eljárással nyert (IV) és (V) általános képletű amidok újak, A fenti (I)—(IV) általános képletű vegyületekben R, jelentése 1-4 szénatomos, el nem ágazó láncú vagy elágazó láncú alkilcsoport, R2 jelentése halogénatom, R3 jelentése halogénatom, hidroxicsoport, el nem ágazó vagy elágazó láncú, 1-8 szénatomos alkoxicsoport, amely szubsztituálva van halogén atommal vagy fenilcsoporttal, vagy mindkettővel, el nem ágazó vagy elágazó láncú 2-6 szénatomos alifás acil-oxi-csoport, benzoil-oxi-csoport, szubsztituált benzoil-oxi-csoport, szulfonil-oxi-csoport és benzol-szulfonil-oxi-csoport. 4-metil-benzol-szulfonil oxi-csoport, 2-imidazolil-karbonil-oxi-csoport, R4 jelentése 1-8 szénatomos el nem ágazó vagy elágazó láncú alkilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva van karboxicsoporttal, fenilcsoporttal, szubsztituált fenilcsoporttal, benzilcsoporttal. szubsztituált benzilcsoporttal. M jelentése hidrogénatom vagy alkálifém kation vagy egy szerves bázis kationja és m értéke 0, 1, 2. 3 vagy 4. Továbbá ad d, 1, d, d, 1 és 1,1 szimbólumpárok első betűje a (IV) és az (V) általános képletű diasztereomer amidra vonatkozik és az a-naftil-propionsav-csoportot jelöli, míg a második betű az aminosavcsoportot jelöli. A találmány megvalósítása szempontjából előnyösek azok a (II) általános képletű kiindulási vegyületek, amelyekben Rt jelentése metilcsoport és R2 hidrogénatomot vagy brómatomot jelent. Előnyös (III) általános képletű aminosavak azok, amelyekben R4 el nem ágazó vagy elágazó láncú, 14 szénatomos alkilcsopcrtot jelent, amely karboxicsoporttal van szubsztituálva, és m értéke nulla, előnyösen az aszparaginsav vagy a glutaminsav. A gyakorlatban a (II) általános képletű vegyület lényegében racém elegyének moláris ekvivalens mennyiségét reagáltatjuk egy (III) általános képletű aminosav d vagy 1 enantiomeijének moláris ekvivalens mennyiségével, adott esetben égy oldószer vagy oldószerrendszer és egy szerves vagy szervetlen bázis jelenlétében körülbelül 0ÖC és~a~reakcióelegy 5 10 15 23 25 30 35 40 45 50 55 00
