195966. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antibakteriális vegyületek és ilyeneket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
103 195966 104 7fi-Formamido-3-(/imidazo(l,2-a)piridinium-l-il/-metil)-3-cefém-4-karboxilát 70-formamido-3-(3~oxo-butiril-oxi)-metil-3-cefém-4-karbonsavat és imidazo(l,2-a)piridint reagálta lünk a 42. példa szerinti módon, így a cim szerinti vegyületet kapjuk. Blemanalizis a kővetkező összegképlet alapján: C1.HuN4O4S.2H2O Számított: CX=48.73 HX=4.60 NX=14.21; Talált: CX=47.02 HX=4.63 NX=13.85. IR spektrum ▼ au KBr cm"1: 1770, 1670, 1600, 1520. NMR spektrum (d*-DMSO) S: 3,01 és 3,46 (2H, ABq, J = 18 Hz), 4,96 (1H, d, J = 5 Hz), 5,30 és 5,48 (2H, ABq, J = 15 Hz), 5,60 <1H, d.d, J = 5 Hz és 8 Hz), 7,4-7,66 (1H, ra), 7,84-8,20 (2H, m), 8,34-8,80 (3H, m), 8,85-9,20 (2H, m). 107. példa 108. példa 7fi - (2-/2-Amino-5-klór-tiazol-4-il/-2 (Z)~ -/íerc-butoxi-karbonil-motoxi-imino/-acetnmido)-3-(/imidazo(l,2-a)piridinium-l-il/-metil)-3-cefém-4-karboxilát 3.0 g 7í-(2-/2-amino-tiazol-4-il/-2(Z)-/terc-butoxi-karbonil-metoxi-imino/-acetomido)-3-(3-oxo-butiril-oxi-metil)-3-cefém-4-karbonsavat, 3,0 g imidazo(l,2-a)piridint és 3,0 g nátrium-jodidot 2 ml 50X-os vizes acetonilrilben 70 *C-on keverünk 90 percig. Szobahőmérsékletre való lehűtés után a reakcióelegyet szilikagél (50 g) oszlopon kromatografáljuk. Az oszlopot 0,2 1 acetonnal, majd 1 liter aceton és víz 20:1 térfogatarányú elegyével mossuk. Ezután a terméket aceton és víz 3:1 térfogatarényú elegy ével eluáljuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat bepároljuk, és Sephadex* LH-20 (Pharmacia Inc., Sweden) kromatografáljuk vizet alkalmazva eluensként. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat bepároljuk, és a kapott terméket liofilizálva a cím szerinti terméket kapjuk. Elemanalizis a következő összegképlet alapján: Cj.H2.ClN7O7S1.2H2O Számított: CX=47.96 HX=4,50 NX=15.06; Talált: CX=47.70 HX=4.88 NX=14.77. IR spektrum'«.* KBr cm"1: 1760, 1670, 1610, 1530, 1440, 1370, 1310. NMR spektrum (d«-DMS0) i: 1,38 (9H, a), 2,90 (1H, ABq x 1/2, J = 18 Hz), 4,48 (2H, a), 4,97 (1H, d, J = 5 Hz), 5,25 és 5,49 (2H, ABq, J = 14 Hz), 5,58 (1H, d.d, J = 5 Hz és 8 Hz), 7,34 (2H, br. s), 7,52 (1H, t, J = 8 Hz), 8.00 (1H, t, J = 8 Hz), 8,40 (1H, br. s), 8,52 (1H, br. s), 8,70 (1H, d, J = 9 Hz), 8,94 (1H, d, J = 6 Hz), 9,27 (1H, d, J = 8 Hz). 109. _ péld a 7fi-(2-/2-Amino-5-klór-tiazoJ-4 -U/-2 (Z)-/karboxi-metoxi-imino/-acetamido)-3- -(/imidazo(l,2-a)piridinium-l-il/-motil)~ -3-cefém-4-karboxilát monondlriumaó 10 ml trifluor-ecetsavhoz 0,28 g 7fi-(2- -/2-amino~5-klór-tíazol-4-il/-2(Z)-/terc-butoxi-karbonil-metoxi-imino/-acetamido)-3-(/imidazo(l,2-a)piridinium-l-il/-metil)-3-cefém-4- -karboxilátot adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet ezután bepároljuk, és a maradékot 2 g nátrium-hidrogén-karbonát és 15 ml víz elegyében oldjuk fel, majd oszlopkromatográfiásan MCI GEL CHP20P (150-300 mesh; Mitsubishi Chemical Industries, Ltd. Japan) oszlopon kromatografáljuk. Az oszlopot 0,8 liter vízzel mossuk, és ezután a terméket 7,5X-os vizes etanollal eluáljuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat bepároljuk, és a maradékot liofilizálva a cim szerinti terméket kapjuk. Blemanalizis a következő összegképlet alapján: C«Hi7ClN7Na07Si.3Hj0 Számított: CX=39.55 HX=3.47 NX=14.68; Talált: CX=39.26 HX=3.70 NX=14.39. IR spektrum ^au KBr cm"1: 1760, 1610, 1530, 1400, 1360, 1310. NMR spektrum (d«-DMS0) S: 3,02 (1H, ABq x 1/2, J = 18 Hz), 4,22 (2H, br. s), 4,97 (1H, d, J = 5 Hz), 5,38 <2H, br. a), 5,64 (1H, d.d, J = 5 Hz és 8 Hz), 7,35 (2H, br. a), 7,49 (1H, t, J = 7 Hz), 7,98 (1H, t, J = 8 Hz), 8,3-8,7 (3H, m), 8,96 (1H, d, J = 8 Hz), 11,85 (1H, d, J = 8 Hz). 110. példa 7fi-(2-/2-Amino-S-bróm-tiazol-4-il/-2(Z)~ -/karboxi-metoxi-imino/-aceíamido)-3- -(/imidazo(l,2-a)piridinium-l-il/-metil)-3-cefém-4-karboxilát mononátriumsó i) 7js-(2-/2-amino-5-bróm-tiazol-4-il/-2(Z)-/terc-butoxi-karbonil-metoxi-imino/-acetamido)-3-(3-oxo-butiril-oxi-metil)-3-cefém-4-karbonsavat és imidazo(l,2-a)piridint reagáltatunk a 42. példa szerinti módon, így 7/j-(2- -/2-amino-5-bróm-tiazol-4-il/-2(Z)-/terc-butoxi-karbonil-metoxi-imino/-acetamido)-3-(/imidazo(l,2-a)piridinium-l-il/-metil)-3-cefém-4- -karboxilátot kapunk. Vékonyrétegkromatográfiás analízis (acetonitril/víz 6:1 térfogatarényú elegyével: szilikagél 5715 Merck): Rr = 0,15. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 53
