195966. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antibakteriális vegyületek és ilyeneket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
5 195965 6 nlkil)-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil, karboxil-, karbamoil-, hidroxil-, 1-4 ozdnatoraoB alkanoil-amino, hidroxi-imino-(l-4 szénatomos alkil)- vagy halogén-(l-4 szénatomos alkil)-csoport. A találmány oltalmi körébo tartoznak az (I) általános képletű vegyületek fiziológiásán vagy gyógyászatilag alkalmas sói és észterei ia, valamint az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények is. A jelen leírásban lévő cefém-vegyületek a „cefém" vegyülotok csoportját alkotják (The Journal of the American Chemical Society, 84. kőlet, 3400 oldal /1962/), és azokat a cefóm-vegyületeket értjük alatta, melyek a 3,4-helyzetbon kettős kötést tartalmaznak. Mint arra már korábban utaltunk, fokozatosan vált nyilvánvalóvá, hogy azok a cefém-vegyületek melyek a 3-as helyzetben kvaterner ammónio-metil-csoporlot és ugyanakkor a 7-ea helyzetben egy amino-tiazolil-oxi-iraino-acetamido- vagy nitrogéntartalmú hetérociklikus amino-csoportot tartalmaznak, kiváló antibakteriális hatással és specifikus antibakteriális spektrummal rendelkeznek. Számos olyan vegyületet írtak le, amely a 3-as helyzetben a kvaterner ammónio-metil-csoportkénl nitrogéntartalmú aromás heterociklikus gyűrűt tartalmaz, és ezeknek megfelelő szabadalmi leírásokat nyújtottak be. A legtöbb ilyen heterociklikus gyűrű monociklikuB piridinium-csoport vagy ezeknek gyűrűn helyettesített származéka, míg a találmány szerinti vegyületeket, melyek a 2,3 vagy 3,4- -helyzotben kondenzált csoportot alkotó imidazol-l-il-caoportot tartalmaznak, még egyáltalán nem állították elő. A találmány kidolgozása során előállítottuk az (I) általános képletű vegyületeket, megvizsgáltuk antibakteriális hatásukat és antibakteriális spektrumukat, és úgy találtuk, hogy erős antibakteriális hatással rendelkeznek különböző baktériumok ellen, különösen az úgynevezett cefaloaporin-rezisztens baktériumokkal szemben, és specifikus antibakteriális hatást mutatnak a Pseudomonas nemzetségbe tartozó baktériumokkal szemben. A leírásban, amennyiben ezeket másképp nem jelöljük, a csoportoknak az alábbi jelentésük van. Az "alkilcsoport" jelentése előnyösen 1- -6 azénatomos egyenes- vagy elágazóláncú alkilcsoport (a leírásban röviden 1-6'szénatomos alkilcsoportként említjük), például metil-, etil-, n-propil-, izopropií-, n-butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, n-pentilvagy n-hexil-csoport lehet. Az „alkenilcsoport" jelentése előnyösen 2-5 Bzénatomoa alkenilcsoport, például vinil-, allil-, 1-propenil-, izopropenil-, 1-butenil-, 2-bulenil-, 3-butenil-, metallil- vagy 1,1—dime til—allil—csoport lehet. Az „alkenilcsoport" jelentése előnyösen 2-5 szénatomos egyeneB- vagy elágazóláncú alkinilcsoport (a leírásban néha röviden 2-6 szénatomos alkinilcsoportként említjük), például etinil-, 1-propinil- vagy propargilcsoport. A „cikloalkilcsoport" jelentése előnyösen 3-7 tagú aliciklusos, szénhidrogéncsoport (a leírásban néha röviden 3-7 szénatomos cikloalkilcsoportként említjük), például ciklopropil-, ciklobutil-, ciklohexil-, ciklopentil-, cikloheptil-, norbornil- vagy adamantilcsoport. Az "alkoxicsoportban" az alkilcsoport előnyösen 1-6 szénatomos, így az alkoxicsoport (melyet a leírásban néha röviden 1-6 szénalómoB alkoxiesoportként említünk) lehet példáid motoxi-, etoxi-, n-propoxi-, izopropoxi-, n-butoxi-, terc-buloxi-csoport. Az „aralkiloxi-csoportban” az aralkilcsoport előnyösen 7 szénatomos aralkilcsoport, így az aralkiloxi-csoport lehet például benziloxi-csoport. Az „alkil-tio-CDoporlban" az alkilcsoport előnyösen a fontiekben említett 1-4 szénatomos alkilcsoport, így az alkil-tio-csoport lehet például metil-lio-, etil-tio-, n-propil-liovagy n-butil-tio-csoport. A „monoalkil-alnino-csoportban" az alkilcsoport előnyösen 1-4 szénatomos, így a monoalkil-amino-csoporl lehet például metil-amino-, olil-amino-, n-propil-amino-, n-butil-amino-, terc-butil-amíno-CBoport. A „dinlkil-amino-CRoporlban" az alkilcsoport előnyösen 1-4 szénatomos, igy a dialkil-amino-csoport lehet például dimetil-amino-, dielil-amino-, metil-etil-amino-, di-(n-propil)-amino- vagy di-(n-butil)-amino-csoport. A „trialkil-ammónium-csoportban" az alkilcsoport előnyösen 1-4 szénatomos, így a trialkil-amr.iónium-c.soport lehet például trimelil-ammónium- (/CIb/aN *-) vagy trietil-ainmónium-csoport. A trialkil-ammóniuin-csoport szükségszerűen egy megfelelő anionhoz kötődik, például halogenid-ionhoz (például klorid-, bromid- vagy jodid-ionhoz), szulfát-, nitrát-, karbonát-, szerves karboxilát- (például oxalét- vagy trifluor-acetát-) -, szerves szulfonát (például metánszulfonát- vagy trifluor-acetét)-, vagy para-toluol-szulfonát)-ionhoz. A szerves karboxilát-ion és a szerves szulfonát-ion néha ugyanabban a molekulában is lehet. A .dialkil-amino-alkil-csoportban" az alkilcsoportok előnyösen 1-4 szénatomosak, igy a dialkil-amirto-alkil-csoport lehet például N,N-dimetil-amino-metil-, N,N-dietil-amino-metil-, 2-(N,N-dimetil-amino)-etil-, 2-(N,N-dietil-arnino)-ot.il- vagy 3-(N,N-dietil-amino)-propil-csoport. A .halogén-alkil-csoportban" az alkilT- csoport előnyösen 1-4 szénatomos, igy a halogén-alkil-csoport lehet például fluor-metil-, difluor-metil-, trifluor-metil-, klór-metil-, diklói—met.il-, tríklór-metil-, 2-fluor-etil-, 2,2— -difluor-etil-, 2,2,2-trifluor-etil-, 2-klór-etil-, 2,2-diklói—etil-, 2,2,2-triklór-etil-, 2-bróm—etil— vagy 2-jód-etil-csoport. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 50 65 4
