195966. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antibakteriális vegyületek és ilyeneket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
39 195966 40 3-(3-Oxo-butiril-oxi-meiil)-7fi-(2-/2-tri-til-amino-tiazo]-4-il/-2(Z)-/l-meíil-l-terc-butoxi-karbonil/-etoxi-imino-acetamido)-3-cefém-4-karbonaav 20 ml dimeUl-formamidban 12 g 2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2(Z)-(l-metil-l-terc-butoxi-karbonilj-otoxi-imino-ecetsavat oldunk. Az oldathoz 3,5 g 1-hidroxi-benzotriazolt és 4,4 g diciklohexil-karbodiimidet adunk, majd az elegyet 20 «C-on 20 órán keresztül keverjük. Az oldhatatlan anyagot szűréssel távolíljuk el, éB a Bzűrletet jéghűtés közben 20 ml diraetil-formamidban oldott 6,2 g 7&-amino-3-(3-oxo-butiril-oxi-metil)-3-cefém-4- -karbonsavhoz éB 4,0 g trietil-aminhoz adjuk. A reakcióelegyet 20 “C hőmérsékleten 24 őrén keresztül keverjük, majd ehhez 200 ml dietil-óter és petroóter 1 : 1 térfogatáranyú elegyét adjuk. Az óteres fázist eltávolítjuk. A maradékhoz 50 ml vizet adunk, majd a pH- t 4,0-ra állítjuk, hogy a kristály kiválást megindítsuk. A kapott port szűréssel távolítjuk el, vízzel, majd dietil-éterrel mossuk, majd szárítás után 13 g cím szerinti vegyületet kapunk. IR spektrum^* au KBr cm*1: 1780, 1730, 1700, 1680, 1530, 1150. NMR spektrum (D»-DMS0) í: 1,35 (15H, s), 2,25 (3H, b), 3,40-3,60 (4H, m), 5,80 és 5,10 (2H, ABq, J = 14 Hz), 5,25 (1H, d, J = 5 Hz), 5,80 <1H, d.d, J = 5 Hz és 8 Hz), 6,70 (1H, b), 7,20 és 7,80 (2H, br.), 7,30 (1SH, s), 9,30 (1H, d, J = 8 Hz). 24. Referencia-példa 25. Retarencia-példa 7fi-(2-/2-Ajnino-tiazol-4-il/-2(Z)-/l-terc-butoxi-karbonil-l-metil-etoxi-imino/-acotamido)-3-(3-oxo-butiril-oxi-metil)-3- -cefóm-4-karbonBav Kiindulási anyagként 2-(2-amino-tiazol-4-il)-2(Z)-(l-terc-butoxi-karbonil-l-metil-etoxi-iraino)-ecetsavat alkalmazva a cím szerinti vegyületot kapjuk a 21. referencia-példa szerinti módon. IR spektrum^ au KBr cm*1: 1780, 1720, 1660, 1530. NMR spektrum (De-DMSO) á: 1,42 (15H, s), 2,20 <3H, s), 3,4-3,7 (4H, m), 4,70 és 5,10 {2H, ABq, J = 14 Hz), 5,19 (1H, d, J = 4,5 Hz), 5,82 (1H, d.d, J = 4,5 Hz és 8 Hz), 6,73 (1H, s), 7,19 (2H, br. B), 9,29 (1H, d, J = 8 Hz). 7^- (2-/2-Amin o-tia zol-4-U/-2 (Z)-/l -karbamoil-l-metil-etoxi-mino/-acetamido)-3- -(3-oxo-butiril-oxi~meLil)-3~cefém-4-karbon.sav Kiindulási anyagként 2-(2-amino-tiazol-4-il)-2(2)-(l-karbamoil-l-metil-etoxi-imino)-ecetsavat alkalmazva a cím szerinti terméket kapjuk £ 3. referencia-példa szerinti eljárást követve. IR spektrum^ au KBr cm*1: 1770, 1730, 1670, 1610, 1540. NMR spektrum (Dí-DMSO) á: 1,39 ób 1,42 (teljes 6H, valamennyi s), 2,25 (3H, s), 3,11 és 3,72 (2H, ABq, J = 18 Hz), 3,60 (2H, s), 4,80 és 5,12 (2H, ABq, J = 16 Hz), 4,92 (1H, d, J = 5 Hz), 5,60 (1H, d.d, J = 5 Hz és 8 Hz), 6,7 -7,1 (2H, m), 6,7 (1H, s), 7,20 (2H, br. s), 9,38 (1H, d, J = 8 Hz). 26. Referencia-példa 27. Referencia-példa 76 ■ ■ (2-/ 5- terc-J9 u toxi-kar bonil-amino-1,2, 4-tiadiazol-3-il/-2(Z)-metoxi-imino-acatamido)-3-(3-axo-butiril-oxi-metil)-3-cefén-4-karboneav ■ 4 ml diklór-meténhoz 302 mg 2-(5-terc-butoxi- -kar bonil-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il) - -2(Z)-mstoxi-imino-ecetsavat, majd 208 mg foszfor-pentakloridot adagolunk, és a keveréket jéghütés mellett 15 percig keverjük. Ezután az oldószert csökkentett nyoméBiDn eltávolítjuk, a maradékhoz hexánt adunk, a kapott keveréket csökkentett nyomásán szárazra pároljuk, és a visszamaradó anyagot diklór-metánban oldjuk. Az oldathoz 300 mg 7^-amino-3-(3- -oxo-b‘jtil-oxi-metil)-3-cefém-4-kar bonsav és 0,6 ml trietil-amin 5 ml dimetil-acetamiddal készült oldatát adjuk, és jéghűtés mellett 30 percig keverjük. Ezután 1 g foszforsavat (10 ml vízben oldva) adagolunk, a keveréket 10 ml metil-etil-ketonnal extraháljuk, az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a maradékot etil-acetátba oldjuk, majd az oldószert elpárologtatva 390 mg cím szerinti terméket nyerünk. IR spektrum ^»u KBr cm*1: 2980, 2940, 1780, 1715, 1540, 1370, 1245, 1150, 1040, 855. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 21
