195965. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biciklusos diaza-vegyületek és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
]95965 36 1. példa 3,25 g 9(S)-amino-oktahidro-6,lQ-dioxo-6H~piridazo{ i ,2-a) (1,2)diazepin-l (S )-karbonsav-raonohidrátot és 1,8 g 2-oxo-4-fenil~vajsavat 6 rr:l 2 n nátrium-hidroxid-oldatban szobahőmérsékleten oldunk. Az oldathoz 0,3 g nálrium-ciano-bórhidridet adunk és az elegyet 50 percen át keverjük. További 0,3 g nálrium-ciano-bórhidridet, rr.ajd 85 perc elteltével újabb 0,3 g nátrium-ciano-bór-hidrídet és 0,9 g 2-oxo-4-fenil-vajeavat adunk hozzá. A pH~t nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával 7,5 és 8 közötti értékre állítjuk be és az elegyet 3 napon át állni hagyjuk. Ezután 100 ml díetil-étert, 20 ml vizet és 30 g Duolit C225 ioncserélő gyantát (H* forma) adunk hozzá és az elegyet 100 percen át alaposan keverjük. Az éleres fázist eltávolítjuk és a gyantát tartalmazó vizes réteget 10 g fenti gyantával töltőit oszlopra visszük fel. Az oszlopot 80 ml vízzel mossuk, majd 2% piridint tartalmazó 200 mi vízzel eluáljuk. Az eluálumot bepároljuk, 1,1 nyers 9(S)-{1/R és S/-kar boxi-3-fe nil-propíl-amino)-ok tahid ro-6,lü-dioxo-6H-pii'idazo( l,2-a)(l,2)diazepin-l(S)-karbonsavat kapunk. Az izomer-keveréket Arnberlite XAD-2 poliszUrol oszlopon történő kromatografáíásssl és 5% metanolt tartalmazó 0,1 mólos vizes ammónium-hidroxiddal végzett eluálással választjuk szét. Az A- diasztereomer terméket a B-díasztereomer termék előtt eluáljuk. Az A-diaazterecmer szilikagél vékonyrétegen, 4:1:1 arányú bulán-l~ol(víz)ecetsav eleggyel nagyobb Hr értőket ad. Ily módon 0,32 g A-diasztereomer ammónium-sót és 0,35 g B-diasztereomer ammónium-sót kapunk. A sókból az ammóniát Duolite C225 gyanta segítségével, 2% piridint tartalmazó vízzel végzett eluálással lévolítjuk el. Analízis: CsoKisNsOs képlelra számított: C%=59.55; H%=6.25; N%=10.4%; talált (B-dissztcreomer): C%r53.50; H%=6.15; N%cl0.5%. A kiindulási anyagként felhasznált Ö(S) — -amino-okt3hidra-6,10-dioxo-6H-piridaz.o( 1,2- -a) (1,2) d laze pin-1 (S)-karbonsav-rnonohidrátot a következő képpen állíthatjuk elő: A) 16 g finoman porított L-glutaminsav-^-benzil-észler, 11 g finoman porított ftál— savanhidrid és 20 ml toluol elegyét keverés közben 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Ezután 50 rnl toluolt adunk hozzá ős az elegyet bepároljuk. További 80 ml toluol hozzáadása után az elogyet kristályosodni hagyjuk. Toluolos átkristályositás után 15 g ac(S)-(2-benziloxikarbonil-cti])-l,3-dihidro-l,3-dioxo-2-izoindol-ecet~ savot kapunk. Op.: 96-98 “C; {ocjiv0 = -50,4° (c = 1, metanol). B) 56 g oc(S)-(2~benziloxikarbonil-elil)~ -1,3-dihidro-l,3-dioxo-2-izoindol-ecelsav éa 500 ml vízmentes dietil-éter elegyét 40 g fesz for-pen lak lóriddal szobahőmérsékleten 2 órán ét keverjük. További 2 g foszfoc-pentakloríd hozzáadása után az elegyet 30 percen ét keverjük, az oldhatatlan anyagot szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot toíuollnl kétszer bepsroljuk, majd 262 ml diklór-metánban oldjuk és jegesvízzel lehűtjük. Az elegyhez keverés közben 44 g 1- -(ben:.ilcxi-karbonü)-hexahidro-3-piridazin~ -karbor,sav-tercier butilészter és 262 ml diklór-nelán oldatát adjuk, majd azonnal 420 te] telített vizes nstrium-hidrogén-karbonál-o'dalol adagolunk be. Az elegyet szobahőmérsékleten egy éjjelen ét állni hagyjuk, majd etil-acetáltal hígítjuk és az emulzió elválásáig részlegesen bepároljuk. A szerves fázist vizes nslrium-dihidrogén-foszfál-oidaltal, sizes nálrium-karbonát-oldattal és nátríum-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 1040 ml metanolban oldjuk és atmoszférikus nyomáson 7,4 g 10%os palládium-szén-katalizátor jelenlétében a hidrogénfelvétel a b barna ra dóséig hidrogénezzük. A katalizátort eltávolítjuk és a szürletet bepároljuk. 61 g nyers ganima!5)-(6-/tercier-butoxikarbonil/-hexahidro- 1-piridazinii-karbonil)-l,3-dioxo-2-izcindolin-vajsnvat (2 diaszt er comer) kapunk. Etilacctát és dietii-éter elegye bői történő kristályosítás után 19 g S,S-izomert kapunk, op.: 132-134 °C; (ct) ír0 = -54,4° (c = 0,5, metanol). Szilikagélen történő kremategrafáiás és dietil-éteres eluélás után kapjuk a 134-137 °C-on olvadó (etíl-acetátot és dietil-éter elegyéból) S,R-izemert; (x)d25 = -6,2° {c = 0,5, metanol). C) 2,2 g gamma(S)-(6(S)-/tercier butoxikarboni!/-hexahidro-l~piridaziníl-karbcnil)-1,2-dioxo~2-izoindc]in-vajsav és 60 ml vízmer les tetrahidrefurán oldalél 0 °C-on 1,1 ml N-etil-morfolinnal és 1,1 g fossfor-pentakloriddal keverjük. Egy óra múlva további 0,2 ml N-etil-morfolint és 0,2 g foszfor-penlaklorídot adunk hozzá, majd 5 óra elteltével újabb 0,15 ml N-etil-morfolínt és 0,15 g foszfor-peniaklcridot adagolunk be. Az elegyet szobahőmérsékleten egy éjjelen át állni hagyjuk, majd bepároljuk, a maradékot 150 ml etil-acetáltal hígítjuk, az oldatot 1 n sósavval és nálrium-klorid-oldattal mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 2,4 g nyers oktahidro-6,10-díoxo-9{S)-ftálimÍdo-6H-piridazo(l,2-a){l,2)diar,epin-l(S)-karbonsav-tercier butilészlert kapunk. Szilikagélen történő kromatografálással és dietil-éteres eluálással végzett tisztítás, ranjd etil-acetál és dietil-éter elegyéból történő kristályosítás után 182-1S5 ‘C-on olvadó terméket kapunk; (x)d!3 = -80,0° (c = 0,5, metanol). D) 2,4 g oktahidro-6,10-dioxo-9(S)-flálimído-6H-piridazo(l,2-a)(l,2)diazepin-l(S)-karbonsav-tercier bulüésztert 20 ml trifluor-ecetsavben oldunk. Az elegyet 80 perc múlva bepároljuk és n maradékot toluol hoz-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 G0 55 9
