195965. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biciklusos diaza-vegyületek és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

13

19591)5

14

giolensin íl-vé történő átalakítását olöidézó angiolensin-átalakiló enzim (ACE) működéséi hátulják és oz,ért nngiolensirinel kapcsolatos hiporlenzió csökkentésére vagy enyhítésére alkalmazhatók.

Az (I) általános képlolü vegyülolok nngiolonsin-átalakiló enzim működését gátló hatáséi az alábbi in vitro teszt segítségével igazoljuk:

A tesztet Cushman és Cheung módszere alapján (Biuchem. Pharmacol. 20, 1637-1048/ ííayakari és tsaí módosításainak felhasználósával /anal. Biochcm. 84, 361-369/) végezzük eh A szubszlráluinot (2 millimól hippuril-hiaztidil-leucin) angiotensin-átalakító enzimmel inkubáljuk, különböző koncentrációjú loszl-vcgyülelel és 300 millimól nátrium-klo.ridol tartalmazó kúlium-foszfát-pufferben (pH = 8,3; 100 millimól) 24 órán át 37 °C-on (össztérfogal 500 pl). A kontroll kísérlethez teszi-vegyilletet nem tartalmazó pufféi—oldalút alkalmazunk. (Amennyiben Leszt-vegyületként egy ószLert alkalmazunk, a teszt elvégzése elölt az észtert előnyösen sertésmújészleráz enzim segítségével hasítjuk.) A reakciót 3 mi kúliuiu-füszfál-puffer (pH = 8,3; 200 milliuiüj) 0 uC-on történő hozzáadásával befejezzük. Ezután 2,'l,G-Lriklór-sz-lriazin dioxános uhlatát adjuk hozzá (3%-os, 1,5 ml) és az eiegyet a sárga kromofor teljes kialakulásáig keverjük. A mintákból a kiváló csapadékot centrifugálással eltávolítjuk. A 2,4,G-lriklór-sz-triazin és szabad hippursav reakciója révén képződő sárga kromoforl 382 nm-nél spektrofotometriás úton megmérjük. 1C» értéknek a teszt-vegyülct azon dózisát Lckintjuk, amely a fenti körülmények között a hippuril-hiszlidil-leucin angiotensin által történő liasitását 50/i-kal csökkenti.

Az eredményeket az alábbi Táblázatban foglaljuk össze. Az alábbi teszl-vcgyüleloket alkalmazzuk:

A-vugyület c

B-vogyülot =

C-vegyülct z

D-vegyülel z

E-vegyüleL z

Ü(S)-( l-karboxi-3-fonil-propil-amino)-oktahidro-6,10-dioxo-GH-piridazo(l,2-u)(l,2)-diazepin-l(S)-karbonsav; A-izomer (1. példa); 8(S)-l-karboxi-3-fenil-propil-amino)-oktahidro-6,9-díoxo-piriduzo(l,2-a)piridazin-l-karbonsuv; 2. izomer (4. példa);

8-(l-karboxi-3-fenil-propil-amino)-oktahidro-9-oxo-piridazo( 1,2-u)piridazin-l-karbonsav; B-roccmét (7. példa termékének hidrolizélt származéka);

9(S)-(1/R és S/-knrboxi-4-fe~ nil-bu til-amino)-oktnhidro-6,10-dioxo-6ií-piriduzo(l,2- -a) (l,2)diazcpin-l (S)-kar bonsav; (22. példa);

9(S)-(1/IÍ cs S/-karboxí-2-fenil-clil~umino)-oklnhidro-G, ]0-dioxo-Gl!-piridazo( 1,2- -a) (l,2)diazepin-l (S) - karbonsav; (23. példa);

F-vegyülol ~ 9(S)-(1/R és S/-knrbuxi-1-r, -moLil-penlil-amino)-uk la kid-ro-C,10-dioxo-Cll-piridazo( 1,2- -a) (1,2)diazopin-1 (S)- karbonsav; (24. példa).

]0

I. Táblázat

'feszt-vegyüld

lCso

15 A

4,2

X

lo-'

M

B

2,2

X

io-8

M

C

5,5

X

io-!

M

D

1,1

X

io-!

M

E

2,6

X

io-8

M

20 P

1,2

X

io-B

M

Az (1) általános képlolü vegyülclckcl és győgyászatilag ulkalmas sóikat és gyógyá- 25 szalbun a hatóanyagot és megfelelő gyógyászati hordozóanyagokat tartalmazó készítmények alakjában alkalmazhatjuk. Ilordozóunyngkénl enterális (pl. orális) vagy paren- Lcrális adagolásra alkalmas, szerves vagy 30 szervetlen anyagokat alkalmazhatunk ({<1. vizet, zselatint, gumiarábikumot, leklózl, keményítőt, magnézium-szlearélot, lulkumol, növényi olajokat, poliolkilén-glikolokol, vazelint stb.). A gyógyászati készítmények szilárdak 35 (pl, tabletta, drazsé, kúp vagy kapszula) vagy folyékonyak (pl. oldal, szuszpenziő vagy emulzió) lehetnek. A gyógyászati készítmények szokásos gyógyszeripari műveleteknek (pl. slerilczéa) vethetők alá és/vagy 40 adjuvánsokat (pl. tartósitó-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgeálószerek, az ozmózisnyomós változását előidéző sók vagy pufforck) tartalmazhatnak. A gyógyászati készítmények továbbá gyógyászutilag értékes l<>- 45 vébbi anyagokat is tartalmazhatnak.

Az (1) általános képlctű vogyülelek és gyógydBzatilng alkalmas sóik napi dózisa felnőttek számára általában kb. 0,1-100 mg, előnyösen kb. 1-50 mg/kg testsúly. A napi <ló- 90 zist ogy vagy több részletben adhatjuk be. A fenti dózis-tartományokat azonban csupán tájókoztaló jelleggel közöljük; az alkalmazott dózis több tényezőtől (pl. a hatóanyag nklivilásálól, az adagolás módjától, a gyógyítan- 6a dö állapot súlyosságától, a beteg állapotától stb.) függően változhat és a kezelő orvos előírásaitól függ.

Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy Lalálmn- 60 nyunkat a példákra korlátoznánk.

G5

8