195964. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oktahidro-indolizin-származékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
6 195964 7 reagáltatva (VII) általános képletü hidroxi-nitrilt - a képletben X jelentése hidroxil- CBoport - kapunk. A (VII) általános képleté hidroxi-nitril-származékot tionil-kloriddal, metánszulfonil-kloriddal, vagy toluolszulfonilkloriddal reagáltatva a (VII) általános képleté vegyület olyan ciklusos származékot kapjuk, ahol X jelentése távozó csoport, például klóratom, metánszulfonil- vagy p-loluolBzulfonil-csoport. A kapott ciklusos származékot erős bázissal - például dimetil-formamidbanl nátrium-hidriddel kezelve (VIII) általános képleté 3-ciano-3-szubsztituált-oktahidroindolizin-származékot kapunk. A (VIII) általános képleté vegyületet vagy savas körülmények között nátrium-ciano-bór-hidrides kezeléssel, vagy lítium-alumínium-hidriddel alakítjuk közvetlenül a kívánt (I) általános képletü vegyületté. Az átalakítást úgy is elvégezhetjük, hogy a (VIII) általános képleté vegyületet perklórsavval kezelve (IX) általános képleté iminiumsóvá alakítjuk, amelyet azután nemesfémkatalizátor - például platina felett katalitikusán hidrogénezve, vagy hidrid redukálószerrel - például nátrium-bór-hid riddel, nátrium-ciano-bór-hidriddel vagy lítium-alumínium-hidriddel - redukálva a kívánt (I) általános képleté vegyületté alakítunk. A 3. reakcióvázlat szerinti eljárást előnyösen olyan vegyületek előállítására használjuk, amelyek képletében az A-gyérüs csoport katalitikusán redukálható csoportot - például heteroarilcsoportot, így piridil-, tiofenil-, pirrolil- vagy furilcsoportot, vagy 2,6-diszubsztituált arilcsoportot - jelent. Az 1., 2. és 3. reakcióvázlat szerinti eljárásokkal diasztereomerek elegyét kapjuk, amelyben a biológiailag aktívabb 3oc, 8aß-diasztereomerek - vagyis az enantiomereknek az a diasztereomer-párja, amelyben a 3- és 8a-helyzetü hidrogénatomok azonos oldalon vannak - jelenléte túlnyomó. A diasztereomereket szilikagélen kromatografálva vagy frakcionált kristályosítással választhatjuk el egymástól. Kívánt esetben az (I) általános képletü vegyületeket optikai izomerjeire - azaz enantiomerjeire - rezolválhatjuk, optikailag aktív savval - például di-p-tolil-borkősavval- alkotott sójának frakcionált kristályosításával. Az R1 csoportokat közvetlenül révületjük a C-A-gyürüre, az oktahidroindolizingyéré szintézise során. A fenti szubsztituenseket azonban a 3-szubsztituált oktahidroindolizin-Bzármazék szintézisét követően is bevihetjük a molekulába. Például a 3-(halogónfenil)-oktahidroindolizint alkil-lítiummal reagáltatva a megfelelő lítiumszármazékká alakíthatjuk. A kapott 3-(2-litio-fenil)-oktahidroindolizinl dimelil-diszulfiddal reagáltatva 3-[2-(metil-tio)-fenil)~oktahidroindolizint kapunk. A litioszármazékot ciklohexanonnal reagáltatva olyan származékot kapunk, amelyben R1 jelentése 1-ciklohexanol. A 3-(2-halogénfenil)-oktahidroindolizint palládium-katalizálta kapcsolási reakciónak alávetve réz(I)cianiddal vagy 1-alkinnal, a megfelelő ciano-, vagy alkinil-származékot kapjuk. Azokat az (I) általános képleté vegyületeket, amelyek képletéhen az A-gyüré ciklohexil- vagy szubsztituált ciklohexil-cßoportot jelent, a megfelelő fenilszármazék katalitikus hidrogénezésével állíthatjuk elő, nemesfém-katalizátor, például ródium, ruténium vagy platina felett. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek analgetikus hatását az alábbi farmakológiái vizsgálatokkal mutattuk ki. Aceiil-kolin-bromid-indukálta has-összehúzódás vizsgálata egéren A vizsgálatot Collier és munkatársai [Brit. J. Pharmacol. Chem. Ther. 32, 295-310 (1968)] módszerének kissé módosított változata szerint végezzük. A vizsgálandó vegyületeket, illetve a hordozóanyagot orálisan (p.o.) adagoljuk, majd 30 perc múlva az állatoknak intraperitoneálisan (i.p.) 5,5 mg/kg acetil-kolin-bromidot (Matheson, Coleman és Bell, East Rutherford, NJ) injektálunk. Az egereket ezután négyeB csoportokban üvegedénybe helyezzük, és 10 perces megfigyelési időt alkalmazva megfigyeljük a réngások jelentkezését, amelyet az alábbi módon definiálunk: a farokvégtől kiinduló, hasfalon áthaladó öszszehúzódási és elernyedési hullám, amelyet a törzs elcsavarodésa és a hátsó végtagok kinyújtása kísér. A rángások %-os gátlását (azaz a %-os analgetikus hatást) az alábbi összefüggés alapján számítjuk ki: %-os gátlás (%-os analgetikus hatás) = kontroll állatok kezelt állatok rángásainak száma rángásainak száma = -------------—--------------------------------------------x 100 kontroll állatok rángásainak száma A kontroll csoportban és minden egyes vizsgálandó vegyülettel kezelt csoportban legalább 20 állatot használunk. A dózis-hatás görbék és az EDso érték (az 50%-os gátlást okozó dózis) meghatározására a vegyületeket négy dózisban adagoljuk. Az EDso értékeket és azok 95%-os megbízhatósági határát probit-analízis módszerrel határozzuk meg, számítógép segítségével. Levegővel kiváltott has-összehúzódás vizsgálata patkányon Az analgetikus hatás vizsgálatát Von Voightlander és Lewis [Drug Development Research 2, 577-581 (1982)] módszere szerint végezzük. A vizsgálandó vegyületeket, illeLve hordozóanyagot orálisan (p.o.) adagoljuk, majd 30 perc múlva az állatoknak intraperitcneálisan 10 ml-rel egyenértékű levegőt injektálunk. A patkányokat ezután egyenként 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
