195964. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oktahidro-indolizin-származékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
22 195964 23 3,18 g 23c. példa szerinti nyerstermék 50 ml jégecettel készült oldatát 350 mg 5% fémet tartalmazó szénhordozós rádiumkatalizátor felett 3, 3,45 x 105 Pa hidrogéngáznyomás mellett Parr-készülékben 3 órán át hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot dietil-éter és 10%-os nátrium-hidroxid-oldat között megosztjuk. Az éteres fáziBt vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot 50 ml metanolban 150 mg platina(IV)-oxi-katalizátor felett 3,45 x 105 Pa nyomáson 16 órán át hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot szilícium-dioxidon kromatografáljuk, az eluálást 1% metanolt tartalmazó kloroformmal végezzük. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük és az oldószert elpárologtatjuk, 800 mg (25%) nyersterméket kapunk. A hidrogén-klorid-sót dietil-éteres hidrogén-kloriddal készítjük, a sót acetonitrilből átkristályosítjuk. 222 mg cím szerinti terméket kapunk, sárgásbarna szilárd anyag formájában, olvadáspontja 204- 206 °C 24. példa a) l-(4 ~/8aß-Oktahidro- 3oc-indolizinil/-fenil)-ciklohexanol 6,0 g (21,4 mmól) 3oc-(4-bróm-fenil)-8a0- oktahidroindolizin (5b. példa szerint előállítva) oldatához nitorégnatmoszférában 22 ml (220 mmól) 1 mól/1 koncentrációjú n-butil-lítium-oldatol csepegtetünk. A reakcióelegyet 20 percen át keverjük, majd fecskendőbe szívatjuk és cseppenként 2,1 g ciklohexanon 25 ml dietil-éterrel készült oldatához adjuk, 5 °C-on, nitrogénatmoszférában. Az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, és 60 órán át keverjük. A reakcióelegyet víz és dietil-éter között megosztjuk. Az éteres fázist sóoldattal mossuk, kálium-karbonát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot szilícium-dioxidon gyors oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást 15% etil-acetát és 85% hexán elegyével végezzük. A kívánt terméknek megfelelő frakciókat összegyűjtjük és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. 1,9 g cím szerinti terméket kapunk, olaj formájában. b) 3cc-(4-/]-Ciklohexen-1 -il/~fenil)-8aß -ok tah id roindoíizin-hidrogén-klór id [(I) általános képlet, A = fenilcsoport, Rl = 1-ciklohexenil-csoport, x = 1] 1,9 g 24.a példa szerint előállított 1- -(4-/8aß-ok tahid ro-3cc-indolizinil/-f enil)-ciklohexanol 20 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát 10 ml telített dietil-éteres hidrogén-kloriddal és 1 ml vízzel kezeljük. Az elegyet visszafolyató hűtő alatt 20 órán át forraljuk. A reakcióelegyet híg nátrium-hidroxid-oldattal és sóoldattal mossuk, vízmentes kálium-karbonát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. 1,37 mg olajat kapunk, amelyet szilícium-dioxidon gyors oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást 8% etilacetátot tartalmazó hexánnal végezzük. A fő komponenst tartalmazó frakciókat összegyűjtjük éB az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A hidrogén-klorid-sót dietil-éteres hidrogén-kloriddal állítjuk elő. A sót acetonitrilból kétszer átkristályosítjuk. 570 mg cím szerinti terméket kapunk, kristályos anyag formájában, olvadáspontja 225-227 °C. 25. példa 6- (4-/8aß -Ok tahid ro-3oc-ind olizinil/-feni!)-5-hexin- 1-ol-ciklohexánszul fámát (1 : 1) [(I) általános képlet, A-fenilcsoport, R1 r 4-C=C(CH2)«OH, x = 1] 4,0 g (14,3 mmól) 5b. példa szerint előállított 3cc-(4-br0m-fenil)-8aß-oktahidroindolizin 50 ml oxigénmentesített trietil-aminnal készült oldatát argonatmoszférában 1,7 g (17,1 mmól) 5-hexin-l-ollal, 13,6 mg réz(I)kloriddal és 177 mg tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(0)-mal kezeljük, egymás után. Az elegyet visszafolyató hűtő alatt 16 órán át forraljuk. A reakcióelegyet dietil-éter és víz között megosztjuk. Az éteres fázist szárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot dietil-éterben felvesszük és 3 n sósavoldattal extraháljuk. A sósavas oldatot híg nátrium-hidroxid-oldaltal meglúgosítjuk. A lúgos oldatot kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázist vízmentes kálium-karbonát felelt Bzárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot szilikagélen gyors oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást 25% etil-acetátot tartalmazó hexánnal végezzük. A fő komponenst tartalmazó frakciókat összegyűjtjük és az oldószert , vákuumban elpárologtatjuk. 2,5 g maradékot kapunk, amelyet acetonban felveszünk és 1,3 g ciklohexánszulfaminsavat adunk hozzá. A fehér, szilárd anyagot leszűrjük és acetonitrilből átkristályosítjuk. 2,2 g (32%) cím szerinti terméket kapunk, k-istályos formában, olvadáspontja 136— 138 “C. 26'. példa (-)-3i*-(2~Brém-fenil)-8aß-ok tahidroindolizin-hidrogón-klorid (1 : 1) 46,7 g (0,167 mól) (±)-3«r-(2-bróm-fen:l)-8aß-oklahidroindolizin (lb. példa szerinti 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
