195960. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-(1-piperidinil-metil)-fenol előállítására
jiaoabu 3 A találmány tárgya új eljárás az (I) képlet»! 3-(l-piredinil-metil)-fenol előállítására a (II) képletú m-krezil-acetátból. A találmány szerinti eljárással előállított (I) képletú vegyület fontos közös intermedierje néhány új H^-receptorblokkoló vegyületnek (például: BMY-25405, BMY-25368), melyek rövidesen gyógyszerré válhatnak. Az (I) képletú piperidinil-származék a szakirodalomból ismert. A 24 510 sz. európai szabadalmi bejelentés olyan eljárást ismertet az (I) képletú vegyidet előállítására, ahol m-hidroxi-benzaldehidet használtak kiindulási anyagként. Ezt a vegyületet 2,5 ekvivalens piperidinnel, abszolút etanolban, nátrium-bór-hidrid jelenlétében reduktiv kondenzációba vitték. Ezután az extrakcióval kinyert nyers terméket aceton-hexán elegyből kristályosították. A termelés 74,4X (m-hidroxi-bcnzaldehidre számolva). Az eljárás legfőbb hátránya az, hogy a kiindulási anyagot magát is legalább 3 (meglehetősen nehézkes) kémiai lépéssel kell előállítani benzaldehidből. Hátrányt jelent az is, hogy egy - külön műveletet - extrakciós lépést kell beiktatni, továbbá a nyers terméket tűzveszélyes oldószerelegyból kell átkristály’ositani. Ismert továbbá a m-krezil-acetát metilcsoporton végrehajtott brómozása és a termék piperidinnel való reakciója [J. Org. Chem. 24, (1959)].- Az alacsony termelésnek - brómozás: 56X, illetve piperidinolizis: 4IX - mellett az eljárás hátránya a technológiailag nem egyszerű fotokatalitikus brómozás és vákuumdesztilláció is. Ezen túlmenően az (I) vegyületet savaddiciós só formájában lehetett megkapni, amely még további átalakításra szorult. Ismertek adatok a m-krezil-acetát oldalláncának klórozásáról is; Így a (III) képletú klórvegyület egyik előállítási módját az 1 409 096 számú francia szabadalmi leírás tárgyalja. A leírás szerint a (II) vegyületet kémiai győkkeltök jelenlétében klórgázzal reagáltatták, a kapott reakcióelegyet feldolgozták. Az eljárás fő hátré- - nya, hogy ; a reakció nem volt szelektív és Így tetemes mennyiségű Lulklórozott termék is keletkezett. A 3 026 470 számú német szövetségi köztársaságbeli közzétételi irat olyan eljárást . ismertet, ahol szulfurid-kloriddal UV-fény és katalizátorok jelenlétében, a kiindulási m-krezil-acetát feleslegével végzik az átalakítást. Az eljárás hátrányai: a hosszú - 5-10 órás - reakcióidő, az UV fénykatalizis szükségessé és végül az, hogy a klórozott terméket a fölös m-krezil-acetát mellől csak igen precíz és körülményes vákuumdesztillációval kellett elkülöniteni. A fentiekben kapott 3-acetoxi-benzilklo-' rid (III) alkalmas kiinduló anyag lehetne az (I) vegyület szintézisére, azonban erre vonatkozólag semmiféle adat nem ismert a szakirodalomban. A találmány célja tehát olyan eljárás kidolgozása, melynek során a (II) vegyület klórozásét fénykatalizis alkalmazása nélkül, rövid reakcióidő alatt végeztük el, majd a lehetőség szerint elkülönítés nélkül kapott nyers terméket a piperidinolizisbe tovább vihetjük. A találmány alapja az a váratlan felismerés, hogy a m-krezil-acetát oldalláncban való klórozása gyökkeltő jelenlétében fénykatalizis nélkül, jó nyeredékkel megvalósítható. Nem volt előre látható az sem, hogy az oldószermentesitett nyerstermék klóratomja acetonos közegben piperidinnel teljes mértékben lecserélhető. Ilyen módon az 1-piperidinil-melil-oldalláncot viselő termék alkoholos hígítás, majd koncentrált ammóniás lúgositás után tiszta állapotban kristályosán kiválik. Váratlannak bizonyult az is, hogy a lépésösszevonás miatt szükségszerűen szennyezett végterméket egy - vizes savas kikeverést és egy etanolos hígítást követő - koncentrált ammóniás lúgositás révén tiszta állapotban megkaphatjuk, vagyis az aromás oldallánc halogénezésekor áltálban keletkező kismennyiségú melléktermékek könnyen eltávollthatók. A fentiek alapján a találmány eljárás az (I) képletú 3-(l-piperidinil-metil)-fenol előállítására a (II) képletú m-krezol-acetátból, amely abban áll, hogy a kiindulási vegyületként használt 1 mólekvivalensnyi m-krezil-acetátot szerves oldószerben, gyökkeltő katalizátor jelenlétében 1,05-1,2 mólnyi klórozó szerrel, előnyösen szulfuril-kloriddal 60- -95 °C-on reagéltatjuk, az elegyet bepároljuk, az igy kapott termék-elegyet kívánt esetben oldószer-csere után szerves oldószerben előnyösen acetonban 2-3 mólnyi piperidinnel reagáltatjuk és a kívánt terméket, adott esetben bázikus formában, izoláljuk. A találmány szerinti eljárás előnyös kivitelezési módja szerint gyökkeltő katalizátorként azo-bisz-izobutironitrilt alkalmazunk 2-4, előnyösen 3 molX mennyiségben. Tapasztalataink szerint a klórozási reakcióban célszerű szerves oldószerként klórozott szénhidrogéneket vagy azok keverékét, előnyösen széntetrakloridot használni. Ugyanakkor megállapítottuk azt is, hogy előnyös az, ha a kondenzációs reakciót oldószercsere után acetonban, az elegy forráspontján végezzük. A találmány szerinti eljárás egy előnyös megvalósítása során tehát úgy járunk el, hogy m-krezil-acetátot széntetrakloridos közegben, azo-bisz-izobutironitril jelenlétében szulfurilkloriddal 80-85 °C-on reagáltatunk. A reakcióelegyról vákuumban lepároljuk az oldószert és az acetonnal hígított klórozott nyersterméket piperidinnel melegen reagáltatjuk. A piperidin-hidroklorid kiszűrése után az acetont lepároljuk és a maradékot 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
