195954. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-ciklopropil- 6-fluor-1,4-dihidro- 4-oxo-3-kinolin-karbonsav-észter-származékok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
5 195954 6 6,7,8-trifluor-r-(4-fluor-fenil)-l,4-dihidro-4--oxo-kinolin-3-karbonsav-etil-észter, 7-klór-l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-4--oxo-kinolin-3-karbonsav-etil-észter, 7-kIór-l-cíkIopropil-6-fluor-l,4-dihidro-4--oxo-kinolin-3-karbon6av-metil-észter, 7- klór-l-cikIopropil-6-fluor-l,4-dihidro-4- -oxo-kinolin-3-karbonsav-n-butil-észter, l-ciklopropil-6,7-difluor-l,4-díhidro-4-oxo-kinolin--3-karbonsav-etil-észter, l-eiklopropil-6,7,8~trifluor-l,4-dihidro-4-oxo~' -kinolin-3-karbonsav-etil-észter, 8- kIór-l-ciklopropil-6,7-difluor~l,4-dihidro-4- -oxo-kinolin-3-karbonsav-etil-észter. Ugyancsak ismertek a (VIII) általános képletű kiindulási vegyületek [4 166 180 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás és J. Med. Chem. 26, 1116 (1983)]. Példaként említjük a következőket: piperazin, N-metil-piperazin, N-etil-piperazin, N-(2-hidroxi-etil)-piperazin, N-(2-metoxi-etil)~ -piperazin, N-propil-piperazin, N-izopropil-piperazin, N-butil-piperazin, N-(sek. butil)-piperazin, 2-metil-piperazin, cifcz-und transz-2,6-dinietil-piperazin, 2-fenil-piperazin, 2-(4-fIuor-fenil)-piperazin, 2-(4-kIór-fenil)-piperazin, 2-(4-metil-fenil)-piperazin, 2- -(4-metoxi-fenil)-piperazin, 2-(4-hidroxi-fenil)-piperazin, 2-(2-tienil)-piperazin, pirrolidin, 3-amino-pirrolidin, 3-metil-amino-pirrolidin, 3-amino-metil-pirrolidin, 3-metil-amino-metil-pirrolidín, 3-dimetil-amino-metil-pirrolidin, 3-etíl-amino-metil-pirroIi.din, 3-hidroxi-pirrolidin. A találmány szerinti a) eljái-ásnál a (III) általános képletű vegyületeket előnyösen feleslegben adagolt (V) általános képletű alkohollal reagáltatjuk, amely egyben hlgltószerként is szolgál. Olcsóbb alkoholok esetében 5-100-szoros felesleget alkalmazunk. Erős savként általában kénsavat, vízmentes sósavat, szulfonsavakat, Így pl. metánszulfonsavat vagy p-toluolszulfonsavat vagy savas ioncserélőket alkalmazunk. A reakció hőmérséklete általában 20- -200 °C, előnyösen 60-160 °C közötti érték. Az átalakítást általában normál nyomáson végezzük, de eljárhatunk emelt nyomáson is. A nyomásérték általában 1 - 100 bar, előnyösen 1-15 bar közötti érték. A reakciónál képződő vizet kloroformmal, széntetrakloriddal vagy benzollal végzett azeotropos desztillócióval távolithatjuk el. A találmány szerinti b) eljárásnál a (VI) és (VIII) általános képletű vegyületek reagál tatását higítószerben végezzük, előnyösen például a következőkben: dimetil-szulfoxid, szulfolán, N-metil-pirrolidon, N,N-dimetil-formamid, hexametil-foszforsav-Lrisz-amid, piridin, dioxán vagy tetrahidrofurán. Savmegkötö szerként alkalmazhatunk ismert szerves tercier aminokat vagy amidinokat, > igy például a következőket: Lrietil-4-amin, l,4-diaza-biciklo[2,2,2]oktán (DABCO), l,8-diaza-biciklo[5,4,0]undec-7-en (DBU) vagy (VIII) általános képletű amin feleslege. A reakcióhőmérséklet széles határok között változhat, általában 20-200 °C, előnyösen 80 és 180 °C közötti hőmérsékleten dolgozunk. A reakciót általában normál nyomáson végezzük, de emelt nyomáson is dolgozhatunk, általában 1-100 bar, előnyösen 1-- .0 bar közötti nyomáson dolgozunk. A (alálmány szerinti eljárásnál 1 mól 0-fI) általános képletű észtert 1-6 mól, előnyösen 1-2 mól (VIII) általános képletű aminnal reagáltatunk. A találmány szerinti c) eljárásnál alkalmazott (IX) általános képletű sók ismertek vagy ismert eljárásokkal, a megfelelő karbonsavakból alkáli-,, földalkáli- vagy ezüst-hidroxiddal előállíthatok, A (XI) általános képletű halogén-vegyülc tek ismertek, példaként a következőket említjük: klóraceton, bróm-aceton, fenacil-bromid, benz 1-klorid, bróm-ecetsav-etil-észter, pivaloil- ixí-metil-klorid, 3-kIór-metil-2(3H)-benzoxazolon. A (IX) és (XI) általános képletű vegyületek reagáltatását előnyösen dimetil-formairdd, dimetil-acetamid vagy dimetil-szulfoxid higitószer jelenlétében végezzük. A reakcióhöinérséklet általában 0-lé0 °C, előnyösen 10 és 50 °C közötti érték. A reakciót normál vagy emelt nyomáson egyaránt végezhetjük, általában normál nyomáson dolgozunk. A reakciónál 1 mól (IX) általános képletű vegyületeket 1-5 mói, előnyösen 1-2 mól (XI) általános képletű halogén-vegyülettel reagálhatunk. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket ismert módon savaddiciós sókká alakíthatjuk, például úgy, hogy az (I) általános képletű észtert alkalmas alkoholban, metilén-kloridban, kloroformban, dietil-éterben, dimelil-formamidban, dioxánban, acetonitrilten vagy tetrahidro-furánban oldjuk vagy szuszpendáljuk, és legalább sztöchiometrikus mennyiségű savval, esetleg éter hozzáadása mellett, a sót kicsapjuk. Úgyis eljárhatunk, hogy az (I) általános képletű észtert vizes sav feleslegében oldjuk, és a sót vízzel elegyedő szerves oldószerrel (metanol, etanol, í-.ccton, aeetonitril) kicsapjuk. Gyógyészatilag elfogadható sókat nyerünk például a következő vegyületekkel: sósav, kénsav, ecetsav, glikolsav, tejsav, citromsav, borkösav, metánszulfonsav, glükonsav, glutaininsav, aszparaginsav, embonsav, galaktársav. A példákban ismertetésre kerülő vegyületeken kívül hatóanyagként alkalmazhatók Tiég a következő vegyületek is: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
