195944. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2-hidroxi-4- és/vagy 5-(szubsztituált)-fenil-cikloalkanolok előállítására
19 1959-14 20 módjától. Mégis általában a kezdeti fájdalomcsillapító dózis felnőtteknél körülbelül 0,1 — -750 mg/nap lehet, egyedi vagy osztott dózisok formájában. Sok esetben nem szükséges napi 100 mg-ot meghaladó dózist alkalmazni. Az előnyős orális dózistartomány körülbelül 1.0- 300 mg/nap; az előnyös dózis körülbelül 1.0- 50 mg/nap. Az előnyös parenterális dózis tartomány körülbelül 0,1-100 mg/nap az előnyös dózis körülbelül 0,1-20 mg/nap. A találmány szerinti vegyületeket tartalmazó készítmények Bzilérd vagy folyékony formában orálisan vagy parenterálisan adagolhatok. A találmány szerinti vegyületeket tartalmazó kapszulákat úgy állítjuk elő, hogy 1 súlyrész hatóanyagot 9 súlyrész kötőanyaggal, mint keményítővel vagy tejcukorral keverjük össze és a keveréket széthúzható zselatinkapszulákba töltjük, olyan mennyiségben, hogy minden kapszula 100 rész keveréket tartalmazzon. A találmány szerinti vegyületeket tartalmazó tablettákat úgy állítjuk elő, hogy a szert és tabletták készítésére szokásosan használt adalékanyagokat, mint keményítőt, kötőanyagokat és síkosítóanyagokat elkeverünk egymással és 0,1-100 mg hatóanyagot tartalmazó tablettáké dolgozzuk fel. 1. példa Transz-3-[2-benzU-oxi~4-(l,l-dimetn-heptil)-fenü]~4-(2-propenil)-aiklo-Jiexanon 73,0 g (0,188 mól) l-bróm-2-benzil-oxi-4-(l,l-dimetil-heptil)-benzolt (BrZ’) 350 ml tetrahidrofuránban oldunk és az oldatot lassan 9,0 g (0,375 mól) 70-80 mesh részecskeméretű fémmagnéziumhoz adjuk. 5 perces kezdeti periódus után a hozzáadást úgy szabályozzuk, hogy éppen visszafolyatást tartsunk fel. A reakcióelegyet a hozzáadás befejezése után még 1,5 óráig keverjük és közben lehűtjük 25 °C-ra. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük -20 °C-ra és 1,78 g (9,38 milliíiól) réz(I)-jodidot adunk hozzá. A keveréket 5 percig keverjük, majd 30 ml tetrahidrofuránban oldott 25,5 g (188 millimól) 4-(2-propenil)-2-ciklohexen-l-ont (enon) csepegtetünk hozzá, a reakcióhőmérsékletet körülbelül -18 °C-on tartva. Az enon-reagens 1/3 és 2/3 részének hozzáadása után további 1,78 g-os (9,38 millimól) réz(l)-jodid adagokat adunk a keverékhez. A reakcióelegyet - 20 °C-on még 5 percig keverjük, majd hozzáadjuk 1000 ml telitett jéghideg ammónium- klorid-oldathoz. A lehűtött keveréket 1000 ml éterrel extraháljuk és a szerves kivonatot kétszer 500 ml telített ammónium-klorid-oldattal, 500 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visz^zamaradó nyers olajat oszlopkromatográfiával tisztítjuk 1 kg szilikagélen, 20% áter/hexán eluenssel. Olaj alakjában 58,3 g (70%) címben megnevezett vegyületet kapunk. IR (infravörös spektrum) (CHCh); 1712, 1645, 1613 és 1575 cm-'. MS (tömegspektrum) [m/e]: 446 (M*), 360, 354 és 91. PMR (protonmágneses magrezonancia) TMS CDCI3: 0,82 (m, láncvégi metil), 1,23 (s, gem-dimetil), 4,7-5,1 (m, vinil H), 5,02 (s, benzil metil), 5,3-6,1 (m, vinil; H), 6,79 (d, J = 2 Hz, ArH), 6,82 (dd, J = 8 és 2 Hz, ArH) és 7,0 (d, J = 8 Hz, ArH), (A fenti TMS és CDCla rövidítések jelentése: tetrametil-szilán illetve perdeuterokloroform). A következő (3) általános képletű vegyületeket hasonló módon állítjuk elő a megfelelő 4-(R2-szubsztituált)-2-cikloalken-l-ónból (enon) - melyet a fentebb használt enon helyett alkalmazunk - és arányos mennyiségű fémmagnéziumból, réz(I)-jodidból és 1-bróm-2-benzil-oxi-4-( 1,1-dimetil-heptil)-benzolból (BrR°): 5 10 15 20 25 30 35 40 45 11
