195944. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2-hidroxi-4- és/vagy 5-(szubsztituált)-fenil-cikloalkanolok előállítására
1059-1.} fi A gyógyászatban elfogadható savaddiciós sók közül jellemzőek az ásványi savakkal képezett sók, mint a hidroklorid, hidrobromid, szulfát, foszfát, nitrát; szerves savval képezett sók, mint a citrát, acetát, szulfoszalicilát, tartarát, glikolát, malót, malonát, maleát, pamoát, Bzalicilát, sztearát, ftalót, szukcinát, glukonát, 2-hidroxi-3-naftoát, laktat, mandelát és metánszulfonát. Azok az (II) általános képletű vegyületek, melyekben Rí hidrogénatomot jelent, oldatban egyensúlyban vannak hemiketál-formájukkal. Az (I) és (II) áltlános képletű vegyületek aszimmetriacentrumokat tartalmaznak, a cikloalkilrész 3-, 4- és 5-helyzetében, és természetesen további aszimmetriacentrumokat tartalmazhatnak a fenilgyűrűhöz kapcsolódó Z-W oldalláncban. Az (I) általános képletű vegyületek aszimmetriacentrumot tartalmaznak az 1-helyzetben, ha R hidrogénatomtól eltérő jelentésű. Cisz-kapcsolatot részesítünk előnyben a cikloalkilrész 1-helyzetű szubsztituense és a fenolos vagy szubsztituált fenolos rész között az (I) általános képlet 3-helyzetében, és transz-kapcsolatot részesítünk előnyben a 3- és 4-szubsztituensek és a 3- és 5-Bzubsztituensek között a cikloalkilrészen, a nagyobb biológiai hatékonyság miatt. Ugyanilyen okból a (II) általános képletnél is előnyben részesítjük a transz-3,4- és 3,5-kapcsolatot. Kényelmi okokból az (I) és (II) általános képletek a racém vegyületeket ábrázolják. A fenti képleteket azonban általánosaknak tekintjük, melyek kiterjednek a találmány szerinti vegyületek racém módosulataira, a diasztereomerekre. A racém keverék, a diasztereomer keverék, valamint a tiszta enentiomerek és diasztereomerek hasznosságát az alább leírt biológiai értékelő módszerekkel határozzuk meg. Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol R jelentése hidroxilcsoport, Rí jelentése hidrogénatom, és R2 jelentése hidroxi-(l-5 szénatomos)-alkilvagy dimetil-amino-(l-5 szénatomos)alkil-csoport, metoxi-(l-5 szénatomos)alkil-csoport, R3 jelentése hidroxi-metil-csoport, Z jelentése 7-11 szénatomos alkilcsoport vagy -O-(6-10 szénatomos)alkilcsoport. Előnyben részesítjük azokat az (I) általános képletű vegyületeket, ahol Rí jelentése hidrogénatom, Z jelentése 7-11 szénatomos alkilcsoport -O-(6-10 szénatomos)alkilcsoport, R jelentése hidroxilcsoport (cisz- és-transz-forma), R2 omega-hidroxi-(2-4 szénát, omos)a!kil és/vagy omega-metoxi-(2-4 szénatomos)-alkil-csoport és/vagy R3 jelentése hidroxi-metil-csoport,. Különösen előnyben részesítjük azokat az (í) általános képletű vegyületeket, ahol Ri, R és Z az előnyben részesített vegyöletekre fentiekben megadott jelentésű, R2 jelentése 3-hidroxi-propil- vagy 3-metoxi-propil-csoport, vagy R3 jelentése hidroxi-metil-csoportot jelent. Egy adott vegyület esetében előnyben részesítjük az 1-formát a d-formával szemben. Azokat a (II) általános képletű vegyületeket, melyekben Y jelentése -CH2CH(R2)- általános képletű csoport, a megfelelő 2-bróm-5-{Z-W-szubsztituált)-fenolból állítjuk elő olyan reakciósorozat segítségével, melynek első művelete a fenolos csoport megvédéséből áll. Alkalmas védőcsoportok az olyanok, amelyek nem zavarják a rákövetkező reakciókat, és eltávolithatók olyan körülmények között, amelyek az illető vegyületek vagy a belőlük előállitott termékek egyéb helyein nem okoznak nemkivánt reakciókat. Ilyen jellemző hidroxil-védőcsoportokat ír le Hasiam a „Protective groups in organic chemistry” (J. F. W. McOmie ed., Plenum Press, Londen and Név? York, 1973) 4. fejezetében. Előnyös csoport a tetrahidropiranil-, vagy benzil-csoport. A hidroxil-védócsoportok hidrogén-bromiodal ecetsavban vagy 48%-os vizes hidrogén-bromid-oldattal távolíthatók el. A reakciót magasabb hőmérsékleten, célszerűen viszszefolyatási hőmérsékleten hajtjuk végre. Ha azonban Z-W -O-(6-10 szénatomos)alkilcsoportot jelent, savakat, mint polifoszforsavat vagy trifluor-ecetsavat kell alkalmazni az éterkötés felhasadásának elkerülése céljából. Ha a védőcsoport benzilcsoport, katalitikus hidrogenolízissel távolítható el. Alkalmas katalizátor a palládium vagy platina, különösen szénre leválasztva. Egy további módszer n-b rtil-lítiuinmal való kezelésből áll a reakció szempontjából közömbös oldószerben, szobahőmérsékleten. A védőcsoport pontoB kémiai szerkezete a találmány szempontjából nem kritikus, mert fontossága abban rejlik, hogy a fentiekben leírt módon tudja hatását kifejteni. A szakember könnyen és gyorsan ki tudja választani és azonosítani a megfelelő védőcsoportokat. Egy csoport hidroxilvédő-csoportként való alkalmassága és hatásossága az illető csoportnak az elvégzendő reakciósorozatban való alkalmazása útján határozható me.g. Ezért olyan csoportnak kell lennie, amely könnyén eltávolítható a hidroxilcsoport regenerálása céljából. Előnyben részesített védőcsoport a tetrahidropiranil- és benzilcsoport, mivel könnyen eltávolithatók. A védett 2-bróm-5-(Z-W szubsztituált)-fenolt magnéziummal való reagáltatás után a reakcióra nézve közömbös oldószerben, általában egy a reakciót elősegítő reagens, például réz(I)-sók, mint klorid, bromid és jodid jelenlétében (az 1,4-addíció előmozditása cél5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 f.O 65 4
