195839. lajstromszámú szabadalom • Eljárás A-21978 C jelzésű ciklusos peptid származékok előállítására
1!) 105839 20 lent,, a 87.ubHzlil.uonB n benzolgyűré bármely hozzáférhető bolyéi, elfoglalhatja, azaz a szubsztituens orto-, méta- vagy para-konfigurációban lohol. Az R3 vagy az X szubsztituensre megadott „alkil" csoport niotil-, etil-, n-propil- vagy izopropilcsoportot jelent. Az 5 általános képleté szerkezet előnyÖB származékai azok, amelyekben R jelentése h általános képleté Bzubsztituált benzoilcsoport, ahol X hidrogén-, klór-, bróm-, jódatomol, nitro-, alkil-, hidroxi-, alkoxi- vagy alkil-lio-r.Boport; R1 hidrogónatomol vagy amino-vódöcBoportol és H2 alkilcsoportot jelent; vagy e vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sói. A Bzubsztituált bonzoilcsoport, 0 IT a -C-funkció és az -OR2 funkció a benzolgyérén egymáshoz képest orto-, méta-, vagy para-orientáltságú lehet. E csoportoknál előnyös a para-orientáció. Az X szubsztituens a benzolgyérének a fenti két csoport által szabadon hagyott bármoly rendelkezésre álló helyét elfoglalhatja. Az „alkil" csoport megjelölés egyenes és elágazó szénhidrogónláncokra vonatkozik. Jla az R2 szubsztituens alkilcsoportot jolonl, előnyösen a következő csoportok jönnek tekintetbe: (a) -(0H2)nCIb, ahol n 7-14 közötti egész számot jelent; és (b) -(CHj)rCH(CIIj).CH3, ahol r ób s egymástól függetlenül 0-12 közötti egész számot jelent, azzal a kikötéssel, hogy r+s nem lehet nagyobb 12-nól vagy kisebb 5-nél. A 4 és 5 általános képleté vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy 1 áltahlnos képleté vcgyülctoL a megfelelő acil-oldalánccal ncilozünk amidkötés létrehozására alkalmas ismert eljárások segítségével. Az acilezós általában úgy történik, hogy a kiválasztott ve. gyűlölet a kívánt acil-oldallánc csoportnak megfololö Gav rcakcióképes származékával rengáltatjuk. A „renkcióképcs származók" megjelölés olyan származékra vonatkozik, amely az ac.ilezöszor knrboxil-funkcióját reaktívvá teszi a primer aminocsoporttal való kapcsolódáshoz és a képződött amidkötés az acil-oldalláncol a maghoz köti. A szakember ismeri az alkalmas reakcióképos származékokat, előállításuk módját és primer aminokhoz acilezőszorkónt való felhasználósukat. Előnyös reakcióképos származékok a következők: (a) savhalogenidek (például savklorid); (b) savanhidridek (például alkoxi-hangyasavanhidridok vagy aril-oxi-hangyasavanhidridek), vagy (c) aktív észterok (például 2,4,5-lriklór-fenil-észter). A karboxil- funkció reakoióképessó tételének további módszerei közé tartozik a karbonsav karbonil-diimiddol (például N,N'-diciklohexil-Icsrbodiimiddel vagy N.N’-diizopropil-karbodiimiddel) vak) reagáltatása, amikor is roakcióképcs köztitermók képződik, melyet bomlékonysága miatt nem izolálnak. Ilyen reakció a primer am innal in situ hajtható végre. A 4 és 5 általános képleté vogyülolok előnyösen az aktív észter-eljárással állíthatók elő. A kívánt sav 2,4,5-triklór-fcnil-ószterok az előnyben részesített ncilező reagens. E módszer szerint 1 mólfelcslcgben levő aktív észtert az .1 általános képleté vcgyületle: reagáltatunk szobnhómórséklelcn, közömbös szerves oldószerben, mint DMF-bari. A reakcióidő nem kritikus, bár előnyös a mintegy 6-20 órás időtartam. A reakciót végrehajtva az oldószer L eltávolítjuk és a maradékot ismert eljárással, például oszlopkromatográfiával tisztítjuk. A l-DOC csoportok a trifluor-eeelsav/anizol/trielil-sziián, vagy előnyösen trifluor-ecolsnv/l,2-elánditiol keverékek segítségével szobuhőmérsókleton mintegy 3-5 perc alutt távolíthatók el. Az oldószer lepárlása utón a maradék fordított fázisú IIP1 C útján tisztítható. A megfelel«) suvak 2,4,5-trikiór-fenil-ész~ lereil kényelmesen állíthatjuk elő úgy, hogy a kivánt savat 2,4,5-triklór-fenollal kezeljük kapcsoló reagens, mint N,N’-diciklohexil-karbodiimid jelenlétében. A sav észterei természetesen más alkalmas eljárással is előállíthatok. A 4 általónos képleté származékok és reakcióképas származékaik (különösen a savkloridok és a 2,4,5-triklór-fenil-észterek) előállításira használt alkin- és alkónsav kiindulási anyagok ismert vegyületek, vagy ismeri vegyületokből ismert eljárásokkal olőállithalók. A 2,4,5-lriklór-fenil-észlerokot célszerűen úgy állítjuk ölő, hogy az nlkárivagy ulhcnsuv savkloridját 2,4,5-triklór-fenollul kezeljük piridin jelenlétében, vagy a szabad nlkán- vagy ulkénsavut 2,4,5-lriklór-fenollal kezeljük N,N‘-diciklohexil-karbodiimid jelenlétében. A 2,4,5-lriklór-fenil-észter származék szilikagélen oszlopkromutográfiával tisztítható. Az 5-általános képleté származékok előállításához kiindulási anyagkénl használt N-ulkaanoil-aminosavak vagy N-nlkcnoil-amin«)savak ismert vegyületek, vagy ismert eljárásokkal a megfelelő aminosavból állíthatók elő a kíván*, nlkanoil- vagy ulkenoilcsoportlal való acilezés útján. N-alkanoil-aminosavak előnyös módon úgy állíthatók elő, hogy a megfelelő aminosavat piridinben alkánsavkloriddal kezeljük. Az alkón- vagy alkénsuvak, reakcióktipes származékaik és a használt aminosavak ismert vegyületek, vagy ismert módszerokke:, vagy a szakember előtt ismert eljárások módosításával állíthatók elő. Ha egy adott atninosav az aminocsoporton kívül sebezhető funkciós csoportot tartalmaz, a szakén bér szórnám nyilvánvaló módon az ilyen csoportot meg kell védeni, mielőtt, az aminosavat az N-alkanoil-, vagy n-alkcnoilcsoport kapcsolására használt reagenssel rc-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
