195838. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (tio)-morfolin-csoportokat tartalmazó N-alkilezett dipeptid-származékok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
11)5838 G ii) egy Ü) általános kópletű észtert - a képletben R1 és/vagy R2 jelentése hidrogénatomtól eltérő - a megfelelő (I) általános képlotü savvá alakítjuk - a kópiáiban II* óa/vagy R2 jelentése hidrogénatom - és/vagy iii) agy (I) általános kópletű tiomorfolincsoportol lartalnfazó N-alkilozett dipeplidel- a képletben 2 jelontese kónatom -egy megfelelő (I) általános kópletű szulfoxiddá alakítjuk - a képletben Z jolentóso SO - vagy ív)- egy (1) általános kópletű szulfoxidot - a képletben Z jeíentÓBO SO - a megfelelő (1) általános kópletű szulfonná oxidáljuk- a (I) általános képletben Z jelentése SOi - és/vagy v) egy (1) általános kópletű vegyülelet savval kezelve a savaddíciós sóvá alakítjuk. Az (I) általános kópletű vegyületokel és az előállításukhoz szükséges kiindulási anyagokat ismert módon állíthatjuk elő, így például a következő irodalmi helyeken leírt módszerek alapján: a Houben-Weyi, Methoden der Organischen Chemie, Georg Thieme-Verlag, Stuttgart; továbbá az 12401-, 48159-, 75)521 számú európai közzétételi irat, a 4 374 829 számú amerikai egyesült államokbeli szabudalmi leírás. A reakciókörülmények megegyeznek az irodalmi helyeken megadott átalakításoknál alkalmazottakkal. A kiindulási anyagok - amennyiben szükséget? - in situ is képződhetnek, úgy, hogy ezeket az anyagokat a roakcióelogybői nőin választjuk el, hanem rögtön a (I) általános kópletű vogyületté alakítjuk. lílőnyÖHen a íl) általános képletü vegyűlelokol a (II) általános kópletű vogyűle- Ickkol és a (Ili) általános képletű dikarbonsav-szármnzékokkal állítjuk elő. Az előállítás sorún célszerűen a peptid-szintózis szokásos módszorei alapján dolgozunk. Így: a Houben-Weyl, I. o., 15/11. kötet, 1-806. oldal (1974). A reakciót előnyösen dehidralólószer jelenlétében végezzük, (gy például karbodiimid, így diciklohexil-karbodiimid (DCC) vágy dime til-amino-propil-etil-karbodiimid, továbbá difonil-foszforil-azid vagy 2-eloxi-N-cloxi-karboiiil-1,2-dihidrokinoiin, jelenlétében, valamint közömbös oldószer jelenlétében, Így halogénozetl szénhidrogének, így diklór-melán, éter, Így tetrahidrofurón (THF) vagy dioxán, amid, így dimelil-formamíd (DMF) vagy dimotil-acetamid, nitril, így acetonitril jelenlétében, körülbelül -10 - 40 °C hőmérsékleten, előnyösen 0 - 30 °C hőmérsékleten. A (II) illetve a (III) általános képlotű vogyülelek helyett ezeknek az anyagoknak a megfelelő reakciókópes származékait is alkalmazhatjuk, Így például azokat, amelyekben a reakció csoportok védőcsoportokkal intermedier blokkoltak. A (III) általános képletű ominosav származékokat például ezek aktivált észtereivé is átalakíthatjuk, amelyek in situ ■1 képződnek, Így például 1-hidroxi-benzlriazol vagy N-hidroxi-szukcinimid hozzáudagolásával. A (II) áltulános képletű kiindulási anyagokat úgy állítjuk elő, hogy a X'-ClhCIb-ü-CIIj-CK2-(COOR*)-X’ általános kópletű karbonsav-származékokat ammóniával átalakítjuk, vagy a H2-CHj-CK2(COOH1)-N1íj vegyületekel cüión-oxiddaJ vagy a X’-CHíCHi-X1 képletű vogyületekkel átalakítjuk, a (II) általános képletű vegyüld alkil-szárinazékail (R2 jelentése alkilcsoporl), a (II) általános kópletű vegyűlelek (R2 jelentése hidrogénatom) alkilezésével is előállíthatjuk, amikoris az aminocsjportot ismert módon intermedier védjük, az észterekéi pedig (II általános képletben R1 jelentése alkil- vagy benzilcsoport) a (11) általános képletű karbonsavak (Ji1 jelentése hi Jrogénatom) észterezésével is előállíthatjuk. A (111) általános képletű kiindulási anyagokat például a HOOC-ClIIi-’-Nlh képletű vegyületnek a (V) általános képletű vegyülellol (Y jelentése X’) történő N-alkilezésévei állítjuk elő, vagy a (V) általános kópletű ami no vegyülelet (Y jelentése aminocsoporl) a lIOOC-CHR-’-X’ általános kópletű vegyülellel ismert módszer szerint rengáltatjuk. A (I) általános képletü vegyűlelek továbbá előáll!Lhalók, ha a (IV) általános képlelű aminovegyüleleket (X jelentése awinoccoport) a (V) általános képletű vegyülelekkd (Y jelentése X’) reugóllatjuk vagy a (V) általános aminovegyülcteket (Y jelentése aininicsoport) a (IV) általános képletű vegyülctekkcl (X jelentése X') roagáltatjuk. Unnék során a X’ szubsztituens jelentőse előnyösen klór-, bróm-, jódalom vagy 1-10 szénulomos alkil- vagy aril-szulfonil-oxi-csoport, így metán-, elán-, benzol-, p-toluol- vagy 1- vagy 2-naftalin-szulfonil-oxi-csoport. Az átalakítási célszerűen egy, már említett közömbös oldószerben, vagy oldószerelegy ben folytatjuk le, Így például ucelonilrilben, 0-120 °C, előnyösen körülbelül 20-100 °C hőmérsékleten. Célszerű, hogyha bázist is adagolunk u reakcióelegybe, így trietil-aminl, vagy piridint. Amennyiben szükséges, a (1) áltulános képletü savul (R1 és/vagy Ii2 jelentése hidrogénatom) ismert módszerrel ószteresithet_ük, Így például megfelelő alkohollal suv jelenlétében reagáltatjuk vagy megfelelő diazo-alkánnu) átalakítjuk. A (I) általános képletü észtert - a képletben KJ és/vagy R2 jelentése a hidrogénatomtól eltérő. - átalakíthatjuk a (1) általános képletű megfelelő savvá (Rl vagy R2 jelentése hidrogénalom), Így például szobuhómérsókleton vizes dioxános nálronlúggal. A terc-butil-észtort szelektíven átalakíthatjuk karbonsavvá, hu sósavval dioxánbun körülbelül 15-25 °C hőmérsékleten kezeljük; ekkor a molekulában jelenlévő egyéb alkil-ószter csoportok nem lépnek reakcióba. A benzil-észr, 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 GO G5
