195834. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tumorellenes hatású antibiotikumok és az ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
2 19583'! 3 A találón,' tárgya eljárás a pluramicincsoportlni tartozó új, tumor ellenes hatású untibiolikum.'k előóllllására. Ismeretes, hogy három, a pluramicin-csoportba tartozó antibiotikumot Aktinomyceták tenyészetéből állítanak elő. Ezek a (II) általános képlettel leírható antibiotikumok a következők: a kidamycin, amely olyan (II) általános képletü vegyület, amelyben Rí helyettesítő jelentése (b) képletü csoport, IÍ2 jelentése hidrogénatom (Mr. Furukawa és mtsni: Tetrahedron, 31, 2989-2995 (1975)]; a pluramicin, amely olyan (II) általános képletü vegyület, amelyben Rí jelentése (a) képletü csoport, R2 jelentése acetilcsoport [S. Kondo és mtsai: J. Antibiotics, 30, 1143-1145 (1977)] és a neopluramicin, amely oiyan (II) általános képletü vegyület, amelyben Rí jelenLése (b) képletü csoport, R2 jelentése acetilcsoport {S. Kondo és mtsai: J. Antibiotics, 30, 1143-1145 (1977)]. Ezek az antibiotikumok erős gátló hatást fejtenek ki P 388 leukémia sejttenyészettel szemben és komoly kutatási és fejlesztési munkát folytattak ezen antibiotikumok rák elleni alkalmazására. Mint azt az előzőekben említettük, a pluramicin-csoportba tartozó antibiotikumok in vivo erős tumor ellenes hatást fejtenek ki. Részletesen tanulmányozták ezeknek az antibiotikumoknak a rák kezelésében lehetséges alkalmazását, azonban azt észlelték, hogy a vesére toxikusuk és labiratóriumi állatokban más mellékhatásaikat is kimutatták, amely mellékhatások csökkentése kívánatos. A pluramicin-csoporlbr tartozó antibiotikumok széles körét vizsg.Vtuk meg, hogy olyan antibiotikumot találjunk, amely a tumor ellenes hatást megőrzi, miközben a mellékhatásai az ismertekénél gyengébbek. Arra a felismerésre jutottvnk, hogy az (I) általános képletü vegyületel: - a képletben Rí jelentése (a) vagy (b) képletü csoport és Rz jelentése acetilcsoport vagy Rí jelenLése (b) képletü csoport éa Rz jelentése hidrogénatom, - a pluramicin-csoport ismert antibiotikumjaihoz képest csökkent mellékhatásúak, bár in vivo tumor ellenes hatásuk is valamivel gyengébb azokénál. A találmány alapjául szolgál még az a felismerés is, hogy az (I) általános képletü vegyülelek könnyen előállíthatok a kidamicin, pluramicin vagy neopluramicin közömbös oldószerben készült oldatának vagy szuszpenziójának ultraibolya fénnyel való megvilágításával. A találmány szerint előállított vegyületek újak, kémiai szerkezetük abban tér el a kiindulási anyagul használt pluramicin-csoportbeli antibiotikumokétól, hogy az előbbiek 5,6- dehidroangolózamin-csoportot tartalmaznak, amely specifikus pluramicin-csoportbeli antibiotikumok angolózamin-csoportjának 5- és G-helyzetü dehidrogénezésével állítható elő. A találmány körébe tartozik azon vegyületek előállítása, amelyeknek (I) általános képletében 5 10 15 20 25 30 35 Rí jelentése R2 jelenLése A vegyület mégnevezése (b) képletü csoport-11 5',6’-dehidrokidamicin (b) képletü csoport . -COCII3 5’,6'-dehidroneopluramicin (a) képletü csoport-COCH3 5’,G’-dehidropluramicin A találmány szerint előállított vegyületek 50 a következő hatásokkal és előnyökkel bírnak. A. tumor ellenes hatás 55 CDFi törzsbe tartozó vizsgálati egerekbe egyenként lxlO5 b 1210 leukémia sejtet ültetünk be intraperitonealisan. Ezután 10 napon ál előre meghatározott mennyiségű, 10, 5, 2,5, 1,25, 0,G25 és 0,3125 mg/kg 5',6-dehid- 60 rokidamicint injektálunk az egerekbe intrape ritoncalisan. A kezelt egereket az injektálást követően 30 napon át megfigyelés alatt tartjuk, és feljegyezzük az egyes egerek élettartamának X- *•!»-os növekedését, 100-nak tekintve a fiziológiás sóoldnLLal kezelt kontroll egerek túlélését napokban kifejezve. Dózis Élettartam mg/kg/nap növekedés (%) 10 153 5 173 2.5 133 1.25 133 0.G2Ö 133 0.3125 147 3
