195833. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,4:3,6-dianhidro-hexitek új piridil-karbonil és származékainak az ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítményeknek az előállítására
3 195833 4 A találmány tárgya eljárás az 1,4:3,6-dianhidro-hexitek új acil-származékainak és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények, különösen a kardiovaszkuláris rendszerre ható készítmények előállítására. Ismert, hogy bizonyos i,4:3,6-dianhidrohexitek értékes farmakológiai tulajdonságokat mutatnak. így például az l,4:3,6-dianhidro-D- glucit (izoszorbid) /(Proc. Soc. exp. Bioi. Med., 119., 39. (1965)/, az l,4:3,6-dianhidro-D-mannit (izomannid) /2 143 324 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leirás) diurelikus hatását leírták, az l,4:3,6-dianhidro-D~glucit-2,5-dinitrát (izoszorbid-dinitrát) és annak metabolitja, az izoszorbid-5-nitrát koszorúsér tágító hatású vegyületek, ezeket a terápiában alkalmazzák. Az 1,4:3,6-dianhidrohexitek néhány acil-származékának a farmakológiai hatását is megvizsgálták, így például a 2 221 080 számú német szövetségi közlársaságbeli nyilvánosságrahozatali iratban egyebek között az izoszorbid-mononitrát rövidszénláncú alkanoil- és benzoil-szórmazékait és a 3 028 289 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali iratban egyebek között a nikotionil-l,4:3,6-dianhidrohexit-nitrátokat ismertetik. Ezenkívül felismerték, hogy a mononikotionil- és dinikotinoil-l,4:3,6-dianhidrohexitek hatást gyakorolnak az érrendszerre (1 027 891 számú brit szabadalmi leirés). A találmány az l,4:3,6-dianhidrohexitek U) általános képletü új acil-származékainak és a sóképzésre hajlamos ilyen vegyületek gyógyászatiig elfogadható savaddiciós sóinak az előállítására vonatkozik, a képletben R1 hidrogénatomot, 2-5 szénatomos alkanoilgyököt, piridii-karbonil- vagy nitrocsoportot és R2 (II) általános képletü 1,4-dihidropiridiikarbonil-csoportot jelent, ahol X hidrogénatomot vagy 1, 2 vagy 3 azonos vagy eltérő helyettesitőt, igy 1-4-szénatomos alkoxi-, 1-4- -szénatomos-alkil-, ciano-, di 1-4- -szénatomos alkiiamino-, nitro-, trifluor-metil- vagy metilén-dioxi-csoportot vagy halogénatomot képvisel, R3 jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-5 szénatomos alkilcsoport, amelyben a lánc adott esetben oxigénatommal lehet megszakítva és/vagy az aikilcsoport adott esetben cianocsoporttal le- , bet helyettesítve, vagy jelentése 2-5 szénatomos alkaniiesoport és R4 és R5 azonos vagy eltérő, rövidszénláncú alkilcsoportot jelent. Az l,4:3,6-dianhidrohexitek itt tárgyait acil-származékai különösen a sztereoizomer aiapvegyületeket foglalják magukban, amelyek epimerizáléssal egymásba átalakíthatok, ezek az alábbiak: a (Xa) szerkezetű l,4:3,6-dianhidro-L-idit (izoidid), ahol az egyes hidroxilcsoportok exo-kc.nfigurációjúak a 2- és 5-helyzetben, vagy a (Xb) szerkezetű l,4:3,6-dianhidro-D-glucit (izoszorbid), amely egy 2-exo-helyzetü és egy 5-endo-helyzetü hidroxilcsoportol tartalmaz és amelynek az O-származékai igy két izomer alakban fordulhatnak elő, vagy a (Xc) szerkezetű l,4:3,6-dianhidro-D-mannit (izomannid), amely két endo-helyzetü hidroxílcsoportot tartalmaz. Az (1) általános képletben szereplő R1 és R2 csoport minden esetben mind 2-, mind 5- -helyzetű lehet. A glucit-származékokkal ellentétben az idit- és mannit-származékok esetében nem lehet különbséget tenni a 2- és az 5-belyzetü szubsztitúció között. Mills, J. A. az Advances in Carbohydrate Chemistry, 10., 1-53. (1955) irodalmi helyen röviden összefoglalja az l,4:3,6-dianhidrohexitek sztereokémiáját. Az l,4:3,6-dianhidrohexitek optikailag aktiv molekulák. A (II) általános képletben levő acilgyőköknek az 1,4-dihidropiridingyürü 4- -es helyzetű szénatomján királis központ van. A találmány szerinti eljárással előállít— ható (I) általános képletü vegyületek ezért diusztereoizomerekként fordulnak elő, egyegy diasztereoizomer pór mindegyik R1 gyökhöz és mindegyik R2 gyökhöz is. A találmány tárgyát képezi mind a diasztereoizomer elegyek, mind az elválasztott, egyforma konfigurációjú komponensek előállítási eljárása. Az irodalomból ismertek már királis 1,4- -dihidro-piridin-karbonsavészterek (2 117 571, 2 549 568, 2 650 013 és 2 935 451 számú német szövetségi köztársaság beli nyilvánosságrahozatali irat). Ezek között olyanok is vannak, amelyeket optikailag aktiv antipódokra bontottak. Az l,4:3,6-dianhidrohexitek ilyen származékait azonban még nem írták le. A farmakológiailag aktiv csoportként ismert 1,4-dihidropiridil-karbonil-csoport és a farmakológiailag szintén aktiv l,4:3,6-dianhidrohexitek intramolekuláris kombinálása új. Ez a halás további differenciálását teszi lehetővé, új betekintést tesz lehetővé a szerkezet-aktivitás kölcsönhatásokba, az alkalmazás további területeit nyitja meg, igy a terápiás lehetőségeket gazdagítja. Az (I) általános képletü vegyületek közül különösen azok előnyösek, amelyeknek a képletében R1 hidrogénatomot jelent. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek egy csoportját azok a vegyületek képezik, amelyekben az l,4:3,6-dianhidrohexit izoszorbid, a 2-(vagy 5-)- helyzetű oxigénatom R1 csoporttal és az 5-(vagy 2-) helyzetű oxigénatom R2 csoporttal van helyettesítve, R3, R4 és R5 előnyösen metilcsoportot jelent és R1 acetilcsoportot, X hidrogénatomot, vagy R1 nitrocsoportot és X 3-nitro-csoportot, vagy R1 nitrocsoportot és X 4-cianocso-3 5 10 15 2U 25 30 35 40 45 50 55 60 65
