195830. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tumorgátló (1-benzil-etilén-diamin)-platina (II)-komplexek és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállításra
15 195830 IG diaminok lépcsőjén SO3R, SOsNHa, SOjNHR, SOíNRj szubsztituensű szulfonsav-észterekhez és szulfonBav-amidokhoz vezet. Az 1-4 szénatomos alkán-szulfonil szubszlituensek, melyek a benzaldehidben a reakció kezdetén jelen vannak, a (II) általános képletű diaminok és (I) általános képletű platina-komplex képződése során nem károsodnak. További megvilágítás céljából a 17-25. példákhoz kapcsolódva néhány (II) általános képletű kiindulási vegyület előállítására, valamint Ulrich Holzinger: „Synthese und Untersuchung von N-alkil substituierten tumorhemruenden l,2-Diamino-3-phenylpropan-dichloroplatin(II)-komplexen" c. diplomamunkájára (Regensburgi Egyetem Gyógyszerkémiai Szaka, 1985) utalunk. Egyéb kiindulási anyagok előállítása analóg módon történhet. Az olyan (II) általános képletű kiindulási anyagok, melyekben B jelentése 4-klór-fenil-csoport, és Ri, R2, Ra valamint Rí jelentése hidrogénatom, például a következő módon állíthatók elő (egyéb, megfelelő kiindulási anyagok előállítása analóg módon történhet) : 4-klór-fenil-alanin-metilészter-hidroklorid: 0,14 mól (10 ml, 6,5 g) tionil-klorid -5 ®C-on 100 ml metanolhoz csepegtetjük. 0,11 mól (22 g) 4-klór-fenilalanin hozzáadása után a reakcióele gyet 15 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldószer ledesztillálása után a fehér színű maradékot nagyvákuumban megszárítjuk. A reakció kvantitatívan megy végbe. Az észterképződés a körülbelül 1750 cm_1-nél fellépő sáv fellépése útján infravörös spektroszkópiával követhető. A terméket további tisztítás nélkül használjuk fel a kővetkező lépésben. 4-klórf enil-alanin-amid 0,1 mól (25 g) 4-klórfenil-alanin-metilészter-hidrokloridot 250 ml metanolban oldunk. Ezután 0 °C-on, többször ammóniát vezetünk belé, minden alkalommal telítésig. A reakció 4 nap múlva befejeződik. Az oldószert ledesztilláljuk, és a fehér Bzínű maradékot megBzárltjuk. A terméket ebben a formában használjuk fel a következő lépésben. l,2-Diamino-3-(4-klórfenil)-propán: 0,1 mól (20 g) 4-klórfenil-alaninamídot, illetve -hidrokloridot kis adagokban 0,3 mól LiAlHt 250 ml száraz tetrahidro-furánnal készült, jól kevert szuszpenziójához adunk. Az elegyet 24 órán ét visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk keverés közben, majd ezután jéghűtés közben cseppenként 1,2 mól vízzel hidrolizéljuk. Egy további, 1 órás, szobahőmérsékleten végzett keverés után a reakcióelegyet az iszapszerű szilárd anyagként képződő hidrolízistermékről leszűrjük. Ezt a maradékot 24 órán át 125 ml tetrahidro-furánnal extraháljuk. A Bzűrletet és az extraktumot egyesítjük. 1,2-Dinmi no-3-(4-klórfe nil)- propó n-dihidrokloridl (11) általános képletű kiindulási anyagi. Az előállítás két, egymástól különböző módon történhet: a) az egyesített tetrahidro-furános oldatokat (szűrletel és extraktumot) fél térfogatukra bepároljuk, majd ezt követően cseppenként., jéghútés közben koncentrált sósavat, adunk hozzá. A kicsapódó dihidrok loridot leszűrjük és megszárítjuk. b) Az egyesített tetrahidro-furános oldatokat bepároljuk és az olajos maradékot 5-10 ml abszolút etanolban oldjuk. Ezután jéghűtés és erőteljes keverés közben 20 ml éteres sósav-oldatot adunk hozzá cseppenként. A dihidroklorid 20 ml éter hozzáadására -40 °C-on finom fehér por alakjában kicsapódik (dermedéspont: 249-252 °C, bomlás: 240 °C-tól). A találmány szerinti eljárással előállítóit vegyülelek gyógyszerkészítmények előállítására alkalmasak. A gyógyszerkészítmények illetve gyógyszerek egy vagy több, találmány szerinti eljárással előállított vegyületet vagy ezek egyéb, gyógyszerészetileg hatásos hatóanyag keverékét is tartalmazhatják. A gyógyszerkészítmények előállítására a szokásos hordozó- és segédanyagok használhatók. E gyógyszerkészítmények például enternlisun, parenterélisan (például intravénásán, inlramuszkulárisan, szubkutári) vagy orálisan alkalmazhatók. Az adagolás történhet tabletták, kapszulák, pirulák vagy drazsék formájában. Folyékony gyógyszerkészítményekként olajos vagy vizes oldatok (például szezámvagy olivaolajos), vagy szuszpenziók, emulziók. injiciálható vizes vagy olajos oldatok vagy szuszpenziók jönnek számításba. Előállíthatok továbbá például a találmány szerinti eljárással előállított (1) általános képletű vegyítelek mint hatóanyagot tartalmazó száraz ampullák, melyek tartalmát használat elölt például fiziológiás konyhasó-oldatban vagy fiziológiás konyhasó és például dimetil-szulfoxil elegyében kell feloldani. A találmány szerinti vegyülelek például M 5076 relikulum-sejt-szarkómával (egér), P 388-leukémiáva) (egér), I. 5222 leukémiával (patkány) és emberi MDA-MB 231 emlóráksejtekkel szemben antitumor hatást mutatnak. Így például a 4. példa szerinti vegyiilettel rétik uhun-szar kóma (egér) esetében 30,0 mg/kg lestsúly/egér dózissal a kiindulási tumor visszafejlődését értük el. A hormontól független MDA-MB 231 emberi mammatumorsejt vizsgálaténál (lásd Manfred Schmidt disszertációját., Regensburgi Egyetem, 1984, 78, 168. old.) a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek például 1-5. ]0-b mól/ /liter, különösen 1,3-2,5 • 10'6 mól/liler koncentrációkban 50%-os növekedésgátlást mutatnak. Ugyanilyen nagyságrendű a f311)— ti— midén-beépülcs gátlása is. Az 1, 1210 típusú 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
