195823. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-béta-amino- és 7-béta-acil-amino-3-szubsztituált-metil-3-cefem-4-karbonsav származékok előállítására és a 7-béta-acil-amino-3-cefem-4-karbonsav-1-oxid származékok dezoxidálására
44 195823 45 a Bzervea fázist 12 ml hideg vízzel extraháljuk, a vizes fázisokat külön-külön 25 ml diklór-metánnal mossuk. A szerves fázisokat eldobjuk és az egyesített vizes oldatot (körülbelül 90 ml) hidegen kezeljük 0,5 g nátrium-hidrogén-szulfit vizes oldatával, majd keverés közben 200 ml metanolt és ugyanakkor körülbelül 25 ml 4 n nétrium-hidroxidot adunk hozzá és Így körülbelül 10 °C-on a pH-értékét körülbelül 0,5-ről 4,0-re növeljük. Az így kapott keveréket 3 °C-on 16 órán át állni hagyjuk, a képződött csapadékot kiszűrjük, 70%-os metanollal és acetonnal mossuk és vákuumban szárítjuk. 7,73 g 7/>-amino-3-[l-szulfometil-(lH)-tetrazol-5-il-tiometil]-3-cefém-4-karbonsav-mononátriumsót izolálunk, ami a nagynyomású folyadék-kromatográfia szerint 76 súly% tisztaságú. A három művelet kitermelése tehát 67,5%. PMR spektrum (DiO+NaHCOa, 5-értékek ppm-ben, 60 Mc, 2,2-dimetil-szilipentán-5- -Bzulfonál): 3,21, 3,51, 3,64 és 3,93 (AB-q, J=18 Hz, 2H), 3,95, 4,18, 4,32 és 4,54 (AB-q, J=13,5 Hz, 2H), 4,71 (d, J=4,5 Hz, 1H), 4,99 (d, J=4,5 Hz, 1H), 5,51 (s, 2H). IR spektrum (KBr pasztilla, értékek cm-*-ben): 1800, 1615, 1530, 1405, 1340, 1220, 1040, 995 és 590. 20. példa 7 £ -Fenil-acetamido-3-melil-3-ceférn-4- -karbonsav-lfi-oxid dezoxidálása trimetil-szililészterén keresztül, különböző reakciókörülményeket alkalmazva A III. táblázat eredményei többek között szemléltetik a katalizátorok befolyását a kitermelésre. A legtöbb kisérlel, vagyis az 1-12. és 18. számú a következő standard szililezési eljárást, valamint az ezt követő redukciós eljárást foglalja magába. A nedvesség azeotrop eltávolítása céljából ledesztillálunk 15 ml diklór-metánt a 6,93 g (a nagynyomású folyadék-kromatográfiás vizsgálat szerinti 97,5 súly%-os tisztaságnak megfelelően 19,40 mmól) kiindulási lfl-oxidot, 5 mg szacharint és 125 ml diklór-raelánt tartalmazó keverékből. 15 perc alatt, állandó nitrogénatmoszférát tartva 2,42 ml (11,6 mmól vagy 1,29 trimetil-szilil-ekvivalens) hexametil-diszilazánt csepegtetünk a gyengén forrásban lévő szuszpenzióhoz. A reakcióelegyet még 205 percig forraljuk, majd hőmérsékletét -60 #C-ra csökkentjük, hozzáadunk 22 mmól olefint (38,8 mmól a 4. kísérletben), egy III. táblázat szerinti katalizátort és 4,8 g (23 mmól) foszfor-pentakloridot, kivéve a 18. kísérletet, amelynél szukciniinidet viszünk be a szililezési eljárás elején. A reakcióelegyet -45 °C-on keverjük, lassan és elővigyázattal 20 ml vizet adunk hozzá éB -10 “C-on 15 percig keverjük. Ezután 40 ml toluolt adunk az elegyhez és még 3 órán ét 0 °C-on keverjük. A képződött csapadékot kiszűrjük, vízzel és toluollal mossuk és vákuumban szárítjuk. A tényleges izolálási kitermelést nagynyomású folyadék-kromatográfiával határozzuk meg. Ugyanígy határozzuk meg, hogy mennyi 7fl-fenil-acetamido-3-metil-3-cefém-4-karbonsav van még jelen az egyesített anyalúgokban. Az alkalmazott szililezési eljárás, amit a katalízis hatásának megismeréséhez választottunk, nem ideális az optimális konverziós kitermelések elérése céljából, mivel - kivéve a 18. kísérletet - a szililező szer feleslegét, ami gátolhatja a reakciót a foszfor-pentakloriddal, nem bontottuk el és a maradók ammóniát sem inaktiváltuk például amidoszulfonsawal. A 18. kísérlet eredménye mutatja a feleslegben lévő szililező szer eltávolításának pozitív hatását. Azt, hogy ez a szililező módszer nem ideális, jelzi továbbá az anyalúgban még jelenlévő termék szokatlanul nagy menynyisóge, még cisz-ciklooktén használata esetében is. Az, hogy a cisz-ciklooktén, amely a gyakorlati reakciókörülmények között egy tetszőleges vegyszer, nem tartozik mindig a legjobb é8/vagy leggyorsabb reagensek közé, kitűnik az 1. és 2. duplán elvégzett kísérlet és egyrészt a 3. és 4., másrészt a 10. és 12. kísérletek eredményeinek összehasonlításából. Az 5-9. kísérletek összehasonlítva az 1. és 2. kísérletekkel határozottan mutatják az N,N-dimetil-formamid és N,N-dimetil-anilin és kisebb mértékben a trietil-amin katalizáló hatását. Azt, hogy a piridin lehetséges katalizáló hatását kompenzálja a foszfor-pentakloriddal végbemenő komplexképződés hátrányos hatása, az 5. kísérlet eredménye jelzi, míg ennek a szernek komplexképződése kinolinnal, nyilvánvalóan nem rontja le teljesen ennek a bázisnak a katalizáló képességét. A 13-17. kísérletekre a következő reakciókörülmények vonatkoznak: abban az esetben, ha a szililezést piridinnel és trimetil-klór-szilánnal végezzük, akkor ezeket a vegyszereket 5 perces intervallummal 0 °C-on adagoljuk be egymás után, 19,4 mmól kiindulási anyag 80 ml diklór-metánnal készített szuszpenziójába keverés közben, majd az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük. A piridin helyett trimetil-amint használva, a vegyszereket -10 °C-on azonos módon adagoljuk be és az elegyet -10 °C-on 60 percig keverjük. Az ezt követő manipulációkat a fentiek szerint végezzük. A 13-17. kísérletek eredményei világosan szemléltetik, hogy még ha azonos feleslegű trimetil-klór-szilánnal alkalmazzuk íb együtt, a piridin előnyösen csak kis feleslegben használható. A 16. kísérlet igen jó eredménye valószínűleg a piridin BÓsavas sójának katalizáló hatására mutat. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 24
