195823. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-béta-amino- és 7-béta-acil-amino-3-szubsztituált-metil-3-cefem-4-karbonsav származékok előállítására és a 7-béta-acil-amino-3-cefem-4-karbonsav-1-oxid származékok dezoxidálására
36 195823 37-l,3,4-tiadiazol-2-il-tiometil)-3-cefém-4-karbonsaval izolálunk, ami a nagynyomású folyadék-kromatográfiás vizsgálat szerint 92,5 súly% tisztaságú. A teljes kitermelés tehát 86%. b) Nagyszámú kísérletet végeztünk egyidejűleg, abból a célból, hogy elérjük az ismert fo8zfor-triklorid/N,N-dimetil-formamid dezoxidálási eljárásnak viszonylag legcélszerűbb alkalmazását az azonos végterméknek kétműveletes szintézisében, de jelentősen tisztább gyártású 7/}-fenil-acetamido-3-(5-melil-l,3,4- -liadíazol-2-il-liometil)-3-cefém-4-karbonsav-lí-oxidból kiindulva. Pontosan a fent leirt eljárás szerint 19,8 mtnól kiindulási anyagot (ami 10 g anyagban van a nagynyomású folyadék-kromatográfia szerint 95 súly%-os tisztaságban) 70 ml diklór-metánban, 39,9 mmól triinelil-klór-ezilánt és 39,5 mmól N,N-dimetil-anilint alkalmazva szililezünk. Szükség szerint folyamatosan -75 - -70 °C hőmérsékletű erős hűtést használva, a dezoxidálást 13 mmól N,N-dimetil-formamiddal és 31,4 mmól foszfor-trikloriddal - amit 5 perc alatt becsepegtetünk - 20 percig végezzük. 55,1 mmól N,N-dimetil-anilint és 48 mmól foszfor-pentakloridot használva, az ezt követő imid-klorid képződés 2,5 óra alatt ment végbe, -70 °C-on indulva és -45 °C-on befejezve. Az ezt kővető kezelés izobutanollal és vizzel a szokásos módon végezve 5,82 g izolált terméket eredményezett, amelynek tisztasága a nagynyomású folyadék-kromatográfiás meghatározás szerint 94,0 súly%. A teljes kitermelés 80,3%. Összehasonlítás céljából mindkét eljárás legfontosabb adatait a 14. példához CBatolt II. táblázatba gyűjtöttük össze, emellett az a) példában alkalmazott különböző vegyszerek mennyiségeit arányosan növeltük, addig a szintig, amelynél 19,8 mmól kiindulási anyagot használunk a jelzett mennyiség helyett. c) Az a) szerinti eljárást ismételjük meg pontosan azonos módon, de egy változtatással: a ciez-ciklooktént elhagyjuk, s így a dezoxidáláBi művelet nem foglalja magába a másodlagos redukálószer használatát. A hidrolizált reakciókeverék a nagynyomású folyadék-kromatográfiás vizsgálat szerint 32% konverziós kitermelésnek megfelelő 7ö-amino-származékot tartalmaz. A végső izolált anyag 1,0 g, gyenge minőségű cél szerinti termék. d) Az a) szerinti kísérletet pontosan azonos módon megismételjük, egy változtatással: a 17,3 mmól cisz-ciklooklént 17,3 mmól N,N-dimetil-anilinnal helyettesítjük. Így 4,05 g végterméket izolálunk, amely a nagynyomású folyadék-kromatográfia szerint 89,0 súly% tisztaságú. A teljeB kitermelés 75%. Az a) szerinti kísérletre vonatkoztatva 11%-kal alacsonyabb izolálási kitermelést nem a viszonylag kevésbé hatásoB izolálás okozza, mivel az egyesített anyalúgok normál menynyiségü, vagyis 2,5% maradék terméket tartalmaznak. 14. példa 7 ß-Amino-3-f l-metil-(lH)-letrazol-5-il-tiometil]-3-cefém-4-karbonsav előállítása 7ß-fenil-acetamido-3-f l-metil-( 1H)-letrazol-5-il-tiometil]-3-cefém-4-karbonsav-lí-oxidból a) 7,8 g (83 súly% tisztaságú, 14,0 mmól) 7ß-fenil-acetamido-3-f l-metil-(lH)-tetrazol-5- -íl-tiometil]-3-cefém-4-karbonsav-lő-oxidot 60 ml diklór-metánban szuszpendálunk, és ehhez a szuszpenzióhoz nitrogénatmoszféréban 0 °C-on keverés közben 3 ml (23,5 mmól) trimetil-klór-szilánt és 2,95 ml (23,1 mmól) N,N-dimetil-anilint adunk. Az elegyel körülbelül 20 °C-on 30 percig keverjük, majd -60 °C-ra lehűtjük, hozzáadunk 2,05 ml (15,7 mmól) cisz-ciklooktént, majd 3,6 g (17,3 mmól) foszfor-pentakloridot, -45 °C-on 10 percig keverjük ób -60 4C-ra lehűtjük. Ezután még 4,0 g (19,2 mmól) foszfor-pentakloridol és 3,45 ml (27,2 mmól) N,N-dimelil-anilint adunk a reakcióelegyhez, és 3 órán ót -45 ®C-on keverjük. Ezután az elegy hőmérsékletét -60 °C-ra csökkentjük, 25 ml előre lehűtött izobutanolt adunk hozzá és még 1 órán ál -45 °C-on keverjük. A reakcióelegyhez ezután 25 ml 4 n kénsavat adunk, -15 °C-on 10 percig keverjük, az így kapott kétfázisú rendszert szétválasztjuk és a szerves fázist 30 ml 6 n kénsavval extraháljuk. Az extrakció alatt összesen 70 ml vizet adunk az extrahált fázishoz, hogy a kicsapódott terméket feloldjuk. A szerves fázist ezután eldobjuk. A vizes fázist 2 g aktív szénnel keverjük, szűrjük a tiszta egyesített savas vizes oldatot 25%-os vizes ammóniaoldattal kezeljük, így körülbelül 0 *C-on 1,5 pH-értékre beállítjuk. Rövid idő múlva a kivált terméket kiszűrjük, hideg vízzel és acetonnal mossuk és állandó súlyig szárítjuk. 4,46 g 7/j-amino-fl-metil-(lH)-tetrazol-5-il-tiometil]-3-cefém-4-karbonsavat izolálunk a nagynyomású folyadék-kromatográfiás vizsgálat szerint 93,0 súly%-OB tisztasággal. Az összes kitermelés tehát 90,2%. b) AzonoB módon, ahogyan azt a 13. b) példában leírtuk, optimalizáljuk a foszfor-triklorid/N,N-dimelil-formamidoB dezoxidálási eljárást, hogy a cím szerinti vegyület szintézisére a viszonylag legmegfelelőbb módszert kapjuk, jelentékenyen tisztább 7p-fenil-acetamido-3-[l-metil-(lH)-telrazol-5-il-tiometil]-3- -cefém-4-karbonsav-lfl-oxidból kiindulva. A kísérletet 7,33 mmól kiindulási anyagból (3,83 g, 88,5 eúly% tisztaságú) végezzük. A további felhasznált anyagok: 25 ml diklór-metán, 12,3 mmól trimetil-klór-szilán, 14,6 mmól N,N-dimetil-anilin, 5,8 minői N,N-dimelil-formamid, 12,6 mmól foszfor-triklorid, 19,2 mmól foszfor-pentoklorid és 25,8 mmól N,N-dimelil-anilin. így kapjuk az imid-kloridol, amelynek oldatát az a) szerint leírt módon izobutanollal kezeljük. A dezoxi-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 20
