195823. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-béta-amino- és 7-béta-acil-amino-3-szubsztituált-metil-3-cefem-4-karbonsav származékok előállítására és a 7-béta-acil-amino-3-cefem-4-karbonsav-1-oxid származékok dezoxidálására
28 195823 29 egyesített vizes fázisokat 50 ml hideg metanollal hígítjuk. Az így készített oldatot 4 n sósav ellenőrzött adagoláséval 2 pH-értéken tartjuk, és az oldatot lassan és fokozatosan 20 ml víz és 20 ml metanol kevert elegyéhez adjuk. A reakciókeveréket egy ideig 0 °C-on állni hagyjuk, majd a kivált terméket kiszűrjük, hideg vízzel mossuk és vákuumban állandó súlyig szárítjuk. Nyers formában izoláljuk a 7fl-fenil-acetamido-3-(5-metil-l,3,4- -tiadiazol-2-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsavat. Az izolált termék tisztasága a nagynyomású folyadék-kromatográfiÓB vizsgálat szerint 87,5 súly%. A kitermelés így 12,48 mmól vagy 89%. Az anyalúg még 2% cél szerinti terméket tartalmaz. A teljes konverzió kitermelés tehát 91%. PMR spektrum (dí-DMSO, é-értékek pprn-ben, 60 Me, TMS): 2,67 (s, 3H), 3,52 (s, 211), 3,35, 3,65, 3,68 és 3,98 (AB-q, J=18 Hz, 2H), 4,10, 4,30, 4,43 és 4,63 (AB-q, J=12,5 Hz, 2H), 5,06 (d, J=8,5 Hz, 1H), 5,70 (dd, J= =4,5 Hz, J=8,5 Hz, 1H), 7,28 (5H), 9,14 (d, J= =8,5 Hz, körülbelül 1H). IR spektrum (KBr pasztilla, az értékek c.m"1-ben): 3280, 3035, 1777, 1720, 1661, 1535, 1500 és 1458. 5. péld a 7/)-Penil-acetamido-3-(l-metil- lH-tetrazol-5-il)-liomelil-3-cefém-4-karbonsav-lí-oxid dezoxidálása, cisz-ciklooktént alkalmazva a) A kiindulási anyag átalakítását pontosan úgy végezzük, ahogyan azt a 4. példában leírtuk. 5,24 g nyers kiindulási anyagot használunk, ami a nagynyomású folyadék-kromatográfia szerint 9,99 mmól (az anyag 88,2 súly% tisztaságú), továbbá 2 ml (15,7 mmól) trimetil-klór-szilónt, 2 ml (15,4 mmól) N,N-dimetil-anilinl és 40 ml diklór-melánl. Az így kapott keveréket -60 °C-ra lehűtjük, majd egymás után hozzáadunk 1,4 ml (10,8 mmól) cisz-ciklooktént és 2,4 g (11,5 mtnól) foszfor-pentakloridot, az elegyet -50 "C-on 15 percig keverjük és elővigyázatoson 10 ml vizet adunk hozzá. Ezután 2 ml N,N-dimetil-forinamidot adunk a reakcióelegyhez, -10 “C-on 15 percig keverjük, majd 30 ml toluolt adunk hozzá és -5 °C-on 3 órán ót keverjük. A képződött csapadékot kiszűrjük, hideg vízzel és toluollal mossuk és vákuumban szárítjuk. A termék súlya 4,76 g. A nagynyomású folyadék-kromatográfiás meghatározás szerint a termék 85%-a 7ß-fenil-acetamido-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-tiomelil-3-cefém-4-karbonBBV, ami megfelel 90,8% kitermelésnek. Az anyalúg a nagynyomású folyadék-kromatográfia szerint még 6,3% cél szerinti vegyületet tartalmaz. A teljes konverziós kitermelés tehát 97,1%. IC PMR spektrum (CDCla és dí-DMSO keverék, é-értékek ppm-ben, 300 Mc, TMS): 3,5G, 3,60, 3,62 és 3,66 (AB-q, J=14 Hz, 2H), 3,67 (s, 211), 3,94 (s, 3H), 4,28, 4,32, 4,34 és 4.38 (AB-q, J = 13,5 Hz, 2H), 4,96 (d, J = 5 Jlz, 111), 5,74 (dd, J=5 Hz, J=8,5 Hz, 1H), 7,21-7,34 (m, 5H), 8,27 (d, J=8,5 Hz, körülbelül 1H). IR spektrum (KBr pasztilla, értékek cro-'-ben): 3260, 1780, 1725, 1657, 1619, 1535, 1492, 1155, 1085. b) A találmány Bzerinli eljárásnak egy ismert eljárással történő összehasonlítása céljából a fenti példát megismételjük, úgy, hogy a ciBz-ciklooktén helyett 10,8 mmól N,N-dimelil-anilint alkalmazunk. 15 perc további keverés után közvetlenül elvégezzük a nagynyomású folyadék-kromatográfiás meghatározást egy mintából, ami azt mutatja, hogy az előállítani kívánt vegyület 86,6%-os konverziós kitermeléssel képződik. Az izolólási eljárásban az elegyel -5 eC-on 3 órán át keverve, nem képződik kristályos csapadék. Az elegyhez 10 ml vizet és 10 ml diklór-metánt adva olajoB csapadék válik ki. A felülúszó réteget dekantáljuk, és a maradók olajat 15 ml diklór-metónnal eldörzsöljük, így szilárd anyagot kapunk. Ezt 10 ml toluollal 0 ®C-on keverjük, a csapadékot kiszűrjük, diklór-metán és toluol (1:1) keverékével mossuk és vákuumban szárítjuk. 4,92 g cél szerinti vegyületet kapunk, csak 66,5 súly% tisztasággal. így az izolólási kitermelés 73,4%. Az anyalúg még 13% jó termékei tartalmaz. A konverzió kitermelése tehát körülbelül 86,5%. 6. példa terc-Butil-7£-fenil-acetamido-3-melil-3--cefém-4-karboxilát-l(9-oxid dezoxidálása cisz-ciklooktént alkalmazva 4,08 g lerc-butil-7ß-fenil-acetamido-3- -metil-3-cefém-4-karboxilót-l£-oxidot (a nagynyomású folyadók-kromatográfiával meghatározott 90%-os tisztaság alapján 9,08 mmól) 80 ml diklór-metánban feloldunk, és az oldathoz -20 °C-on keverés közben 1,3 ml (10 mmól) ciBZ-ciklooktónl ób 2,4 g (11,5 mmól) foszfor-pentakloridot adunk. A reakcióelegy hőmérsékletét -40 °C-ra csökkentjük és 15 percig keverjük, majd elővigyázatosan 10 ml vizel adunk az elegyhez és 0 “C-on még 15 percig keverjük. A fázisokat szétválasztjuk, a szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban körülbelül 25 ml térfogatra bepároljuk. A maradékhoz fokozatosan petrolétert adunk, így csapadék válik ki. A szilárd anyagot kiszűrjük, petroléterrel mossuk és vákuumban szárítjuk. 4,1 g terc-butil-7/)-fenil-acetamido-3-metil-3-cefém-4- -karboxilátot kapunk, ami a nagynyomású folyadék-kromatográfiás vizsgálattal kapott 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
