195822. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új pirimido (5,4-b) (1,4) oxazim-származékok előállítására
15 195822 16 reticulumba történő felvételére ATP jelenlétében A módszer leírását lásd: S. Harigaya and A. Schwartz: Circ. Rés. 25, 761 (1969). A 22. BorBzámú vegyület a <5Ca**-ionok szarkoplazma-reticulumba történő felvételét 5xlO"3 mól koncentrációban 25%-kal csökkentette. Ez megfelel annak a hatásnak, amelyet koffein idéz elő 10** mól koncentrációban. A 22. sorszámú vegyület hatása a szívizom aejtek ciklikus adenozín-monofoszfá t (cAMP) tartalmára [A módszer leírását lásd: Amer. J. Sei. 179, 807 (1973); valamint Clin.Chim.Acta 66, 221 (1974)]. Patkányoknak intraperitoneálisan 5 mg/ /kg 22. sorszámú vegyületet adagoltunk, majd az állatokat e kezelés után 0, 2, 5, 15 és 30 perccel leöltük. Az állatok szívót triklór-ecetsavval homogenizáltuk, és a cAMP-tartalmat radioaktív módszerrel, specifikus kötőfehérje segítségével mértük. A 22. Bor- Bzóraú vegyület a szív cAMP-tartalmát nem változtatta meg lényegesen. A 22. sorszámú vegyület hatása a szlvizomzat foszfordiószteráz (PDE) aktivitására PDEi enzimet különítettünk el Sharma és Wang módszerével [Adv. Cycl. Nucleotide Res. 10, 187 (1979)]. A PDEj enzimet Thompson és munkatársai módszerével [Adv. Cycl. Nucleotide Res. 5, 159 (1975)], a PDEa enzimet szintén Thompson és munkatársai szerint különítettünk el [Adv. Cycl. Nucleotide Res. 10, 69 (1979)]. Az enzimaktivitáBt is Thompson és munkatársai módszerével határoztuk meg [Adv. Cycl. Nucleotide Res. 5, 161 (1975)]. A 22. sorszámú vegyület 100 mikromol koncentrációban egyik PDE enzim aktivitását Bem befolyásolta. Az előző kísérletek eredményei arra utalnak, hogy a 22. (23., 26.) sorszámú vegyület nem fejt ki a Bzívglükozidokra típusosán jellemző enzimhatást (a Na-K-ATP-áz vagy NADH-oxidáz enzimre), és a vegetatív receptor-stimulánsok hatásmódját sem befolyásolja (az adenilót-cikláz enzim működését nem befolyásolja). Eltérően egyes xantinszármazékoktól vagy az új, bipiridin-típusú pozitív inotróp hatású vegyületektól (amilyen például az amrinon), a 22. sorszámú vegyület nem befolyásolja a PDE izoenzimek működését. A 22. (23., 26.) sorszámú vegyület akut toxieitását egereken és patkányokon vizsgáltuk. Az LDm értékeket a 2. táblázatban foglaltuk össze. 2. táblázat LDm > értékek mg/kg~ban hím nőstény Égéi.v. 323.9 339.89 ren (312.08-336.29) (331.7-348.2) i.p. 572.23 573.08 (524.17-624.7) (520.09-631.47) p.o. 1355.9 1419.6 (1192.7-1541.4) (1313.3-1534.4) i.v. 253.45 232.3 (235.18-273.14) (209.4-257.7) Patkái.p. 315.0 260.0 nyor (277.26-357.8) (201.55-335.4) p.o. 829.6 809.9 (722.5-952.6) (724.7-901.4) A táblázat adutai alapján a 22. sorszámú vegyület toxieitása csekély. A hatóstani kísérletek eredményei alapján a találmány szerinti (I) általános képletü vegyületek a vérkeringési rendszer megbetegedéseinek kezelésére, így elsősorban az elégtelenül működő szivizomzat teljesítményének növelésére és a 6zív koszorúér-vérkeringésének javítására alkalmazhatók. Toxicitásuk általában csekély. Mindez együttesen értékes hatásspektrumot és terápiás biztonságot jelent. Terápiás célra a találmány szerinti hatóanyagok napi adagja általában 0,2 mg/testsúlykg-tól 250 mg/teetsúly-kg-ig, előnyösen 0,2 rag/testsúlykg-tól 50 mg/teetsúlykg-ig terjed, amelyet adott esetben naponta több részre elosztva, a felszívódás körülményeit is számításba véve alkalmazunk. Terápiás alkalmazás céljára a találmány szerinti hajtóanyagokat célszerűen gyógyszerkészítményekké alakítjuk úgy, hogy a gyógyszerkészitésben általánosan alkalmazott nem toxikus, közömbös, szilárd vagy folyékony, enterális vagy parenterális adagolásnak megfelelő vivő- és/vagy segédanyagokkal összekeverjük. Vivőanyagként például víz, zselatin, lak tóz, keményítő, pektin, magnézium-sztearál, sztearinsav, talk um és növényi olajok alkahnazhajtuk. Segédanyagokként például tartósító- és nedvesitőszerek (felületaktív anyagok), valamint emulgeáló-, illetve diszpergálószerek, pufferoló és ízesítőanyagok használhatók. A találmány szerinti hatóanyagok - a fenti vivő- és segédanyagok segítségével - a szokásos gyógyszerkészítményekké, például szilárd gyógy szerforinákká (így tablettává, kapszulává, pirulává, végbélkúppá) vagy folyékony gyógyszerformákká (így vizes vagy olajos oldatokká, szuszpenziókká, és emulziókká, alakíthatók. 5 10 15 2C 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
