195822. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új pirimido (5,4-b) (1,4) oxazim-származékok előállítására
23 i95822 24 Elil-acetátoa extrakció után a vizes fázis pH-értékét 1 n vizes nátronlúgoldattal 7-re állítjuk, és éterrel extraháljuk. A továbbiakban az A) módszer szerint eljárva 1,0 g (13%) cím szerinti díhidroklorid-díhídrátol kapunk, op.: 195-198 ®C. Mind az A) módszer, mind a B) módszer kiindulási anyagául szolgáló 2-(amino-metil)~ -4-benzil-morfolint például az alábbi módon állíthatjuk elő: a) lépés: 2-(ftálimido-metil)-4-benzil-morfolin előállítása: 61.2 g (0,27 mól) 2-(klór-melil)-4-benzil-morfolint (Synth. Cora. 10, 59 (1980)] 150 ml absz. dimetil-formamidban oldunk, hozzáadunk 50,2 g (0,27 mól) ftálimid-káliumot, és az elegyet keverés közben 6 órán át forraljuk. A lehűtés után kivált kristályokat szűrjük, előbb 60 ml dimetil-formamiddal, majd hideg vízzel mossuk és megBzárítjuk. (gy 68,95 g (76%) hozammal kapjuk az a) lépéB cím szerinti termékét, op.: 130-132 °C. b) lépés: 2-(Amino-melil)-4-benzil-morfolin-dihidroklorid előállítása 19.3 g (0,057) a) lépésben előállított termék és 38 ml (0,38 mól) tömény, vizes sósav elegyét keverés közben, 10-14 órán át forraljuk. Lehűlés után a kristályosán kivált ftálsavat kiszűrjük, és a vizes szürletet etil-acetátos kirázással a ftélsavtól mentesítjük. Az így kapott vizeB fázist vákuumban szárazra pároljuk, és a maradékot absz. etanollal eldörzsöljük. A kivált kristályokat szűrjük, hideg absz. etanollal mossuk és megszárítjuk. így 10,3 g (65%) hozammal jutunk a b) lépés cím szerinti termékéhez, op.: 244- -246 ®C. A dihidrokloridból a cím szerinti bázist úgy szabadíthatjuk fel, hogy vízben oldjuk, nátronlúggal meglúgoaítjuk, és kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist szárítás után bepárolva kvantitatív hozammal kapjuk a nyerB bázist, amely a példa Bzerinti eljárásokban így felhasználható. 28. példa 2-Metil-4-[4-(etoxi-karbonil)-l-piperazinil]-6,7-dihidro-8-(2,3-dihidroxi-propil)-pirimido[5,4-blí l,4)oxazin-7-on előállítása 0,96 g (0,003 mól) 2-melil-4-[4-(etoxi-karbonil)-l-piperazinil)-6,7-dihidro-8H-pirimido[5,4-b][l,4)oxazin-7-on (1. példa), 0,44 (0,006 mól) 2,3-epoxi-l-propanol (glicidol), 0,0966 g (0,003 mól) tetra(n-butil)-ammónium-bromid és 20 ml absz. benzol szuszpenzióját keverés közben 5 órán át forraljuk, 8 utána másnapig szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A kivált kristályos anyagot szűrjük, diizopropil-éterrel mossuk, szárítjuk, (gy 0,98 g (83%) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 146-148 ®C. 29. példa 2-Metil-4-[N-(2-hidroxi-etil)-amino}-6,7- -dihid ro-8- (2-oxo-propil)-pirimido[ 5,4- -b][l,4)oxazin-7-on előállítása 0,68 g (0,003 mól) 2-Metil-4-[N-(2-hidroxi-etil)-araino]-6,7-dihidro-8H-pirimido(5,4- -b][l,4]oxazin-7-on (19. példa). 15 ml metil-etil-keton és 0,5 g (0,0036 mól) vízmentes kálium-karbonát szuszpenziójához keverés ób forralás közben 10 perc alatt 0,31 g (0,003 mól) mono-klór-acelon és 5 ml metil-etil-keton oldatát csepegtetjük, utána a reakcióelegyet keverés közben 8 órán át forraljuk, majd még melegen szűrjük. A szűrletet mintegy 10-12 ml-re bepároljuk, és másnapig 0-4 ®C hőmérsékleten állni hagyjuk. A kristályos csapadékot nuccsoljuk, éterrel mossuk és szárítjuk. így 0,70 g (83%) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 150-152 #C. A vegyület hidrokloridsója 185-187 ®C-on olvad. 30. példa 2-Metil-4-(N-[2-(4-morfolinil)-etil]-amino)-6,7-dihidro-8-(ciano-metil)-pirimido[5,4-b](l,4]oxazin-7-on előállítása 0,88 g (0,003 mól) 2-metil-4-(N-[2-(4- -morfolinil)-etilJ-amino)-6,7-dihidro-8H-pirimido[5,4-b][l,4]oxazin-7-on-bázÍ8 (például a 23. példa szerint előállított bázis), 15 ml metil-elil-keton és 0,5 g (0,0036 mól) vízmentes kálium-karbonát szuszpenziójához keverés közben forráshómérsékleten 15 perc alatt 0,25 g (0,0033 mól) klór-acetonitril és 50 ml metil-etil-keton elegyét csepegtetjük, utána a reakcióelegyet keverés közben 8 órán át forraljuk, a csapadékot még melegen kiszűrjük, és metil-etil-ketonnal mossuk. A szürletet bepároljuk és a maradékot diizopropil-éterrel alaposan étkeverjük. A szilárd terméket nuccsoljuk, diizopropil-éterrel mossuk, szárítjuk. (gy 0,91 g (91%) cím szerinti vegyülethez jutunk, op.: 126-128 ®C. 31. példa 2-Metil-4-[4-(etoxi-karbonil)-l-piperazinil]-6,7-dihidro-8-(amino-karbonil-metil)-pirimido[5,4-bJ[l,4]oxazin-7-on előállítása 0,96 g (0,003 mól) 2-metil-4-[4-(etoxi-karbonil)-l-piperazinil)-6,7-dihidro-8H-pirimido(5,4-b][l,4]oxazin-7-on (1. példa), 25 ml metil-etil-keton, 0,5 g (0,0036 mól) vízmentes 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
