195822. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új pirimido (5,4-b) (1,4) oxazim-származékok előállítására
19 195822 20 2 g (0,01 mól) 2-metil-4-klór-6,7-dihidro-8K-pirinudo[5,4-b][l,4]oJcazin-7-on, 1,52 g (0,015 mól) trietil-amin, 1,16 g (0,01 mól) 2- -(dietil-amino)-etil-arain és 50 ml absz. benzol elegyél keverés közben 20 órán át forraljuk, és utána vákuumban bepároljuk. A maradékhoz vizet adunk, a keverék pH értékét vizes sósavoldattal 3-ra állítjuk, és kloroformmal extraháljuk. Ezután a vizes fázist vizes nétronlúgoldattal 9-es pH-értékre állítjuk, s kloroformmal extraháljuk, az utóbbi szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. Az olajszerű maradókot kis térfogatú alkoholban felvesszük, és etanolos hidrogénklorid-oldatot adunk hozzá. A kivált csapadékot szűrjük, és szárítjuk. így 0,56 g (16%) hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet, op.: 252—255 °C. 21. példa 2-Metil-4-{N-[2-(l-piperidil)-etil]-amino}-6,7-dihidro-8H-pirimido[ 5,4-b][l ,4]oxazin-7-on-dihidroklorid előállítása A 20. példában leírt módon járunk el, azonban 2-(dietil-amino)-etil-amin helyett 1,23 g 2-(l-piperidil)-etil-amint használunk, így 0,91 g (25%) hozammal jutunk a cím szerinti termékhez, op.: 135-140 °C. 22. példa 2-Metil-4-{N-[2-(4-morfolinil)-etil]-amino)-6,7-dihidro-8H-pirimido[5,4-b](l,4]oxazin-7-on-dihidroklorid előállítása Mindenben a 20. példa szerint járunk el, de kiindulási anyagokként 1 g (0,005 mól) 2-metil-4-klór-6,7-dihidro-8H-pirimido[5,4-b][l,4]oxazin-7-on-t, 1,01 g (0,01 mól) trietil-amint és 0,65 g (0,005 mól) 2-(4-morfolinil)-etil-amint használunk, s a reagenseket 40 órán át reagáltatjuk forralás közben. így 0,46 g (25%) hozammal kapjuk a cím szerinti terméket, op.: 233-237 °C. 23. példa 2-Metil-4-(N-[2-(4-morfolinil)-etil]-amina)-6,7-dihidro-8H-pirimido[5,4-b’][l,4]oxazin-7-on-dihidroklorid előállítása A) Módszer 50 g (0,15 mól) 2-metil-4-(4-toluolszulfonil-oxi)-6,7-dihidro-8H-pirimido[5,4-b][l,4]oxazin-7-on, 20,73 g (0,15 mól) vízmentes, porított kálium-karbonát és 19,5 g (0,15 mól) 2-(4-morfolinil)-etil-amin 1250 ml absz. etil-acetáttal készült keverékét 20 °C hőmérsékleten 72 órán ál keverjük, utána az oldutlun részt kiszűrjük. A szűrletet 1 n vizes sósavoldattal extrahéljuk, utána a vizes fázis pH-órtékét 1 n vizes nátronlúggal 4-5-re éllitjuk, és diklór-metánnal extraháljuk. Ezután a vizes fázis pH-értékét 1 n nátronlúg hozzáadásával 9- -10-re állítjuk, és diklór-metánnal extraháljuk. Az utóbbi extrakcióból kapott egyesített szerves fázist szárítjuk, és bepároljuk. A bepárlési maradékot - amely a cím szerinti nyers bázis - acetonban oldjuk, és keverés és hűtés közben számított mennyiségű absz. etanolos hidrogén-klorid-oldatot adagolunk hozzá. A kivált csapadékot szűrjük, acetonnal mossuk és szárítjuk. így 27,31 g (50%) cím szerinti dihidrokloridot kapunk, op.: 233-237 °C (boml. közben). B) módszer: 5 g (0,015 mól) 2-metil-4-(4-toluolszulfonil-oxi)-6,7-dihidro-8H-pirimido[5,4-b][l,4]oxazin-7-on, 2,99 g (0,023 mól) 2-(4-raorfolinil)-etil-amin, 9,11 g (0,09 mól) trietil-amin és 130 ml absz. etil-acetét elegyét 5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, utána a nem oldódó részt kiszűrjük, és a szűrlelel bepároljuk. A maradékot vízzel elkeverjük, pH-értékét vizes sósavoldattal 2-re állítjuk, etil-ac.etáttal extraháljuk, majd a vizes fázis pH-értékét 1 n nétronlúgoldattal 5-re éllitjuk, a a továbbiakban a feldolgozást az A) módszer szerint végezzük. így 3,28 g (60%) cím szerinti dihidrokloridot kapunk, op.: 233-237 #C (bomlás közben). A cím szerinti bázis fumarát-sóját az alábbiak szerint állíthatjuk elő: Az A) vagy B) módszerrel kapott 1 g nyers bázis 9 ml étanollal készült, 70 #C hőmérsékletre melegített oldatához keverés közben 0,2 g fumársav 5 ml étanollal készült, 70 °C-ra melegített oldatát adagoljuk, és lehűlés után a csapadékos elegyet másnapig 0-4 °C hőmérsékleten hűtjük. így közel kvantitatív hozammal kapjuk a cím szerinti bázis fumarátját, amely a bázist a fumársavhoz viszonyítva 2:1 mólarányban tartalmazza, op.: 215-216 °C. Mind az A) mind a B) módszer kiindulási anyagául szolgáló 2-metil-4-(4-toluolszulfonil-oxi) -6,7-dihidro-8H-pirimidof5,4-bl[l,4]oxazin-7-ont például az alábbi módon állíthatjuk elő: 135,8 g (0,75 mól) 2-metil-4-hidroxi-6,7- -dih tdro-8H-pirimido( 5,4-b ](1,4 loxazin-7-on (Him. Get. Szoed. 1976, 681) és 1205 ml (1,2 mól) 1 n vizes nátronlúg oldatához szobahőmérsékleten, 3 óra alatt 157,2 g (0,83 mól) 4-toluolszulfonilklorid 450 ml acetonnal készült oldatát csepegtetjük, és utána a roakcióelegyel szobahőmérsékleten 5 órán él keverjük. A kivált kristályokat szűrjük, vízzel egyszer átmossuk, majd 1800 ml acer, 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
