195820. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a spektinomicin új 6-alkil-analógjainak és az ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
7 195820 8 zós palládium jelenlétében oldószerrel, például izopropanollal, abszolút etanollal, metanollal, etil-acetáttal, toluollal vegy tetrahidrofuránnal képzett szuszpenzióban hajtjuk végre. Egyes esetekben előnyösnek bizonyul, ha hidrogént in situ fejlesztünk metanolos hangyasav-oldatból. Alternatív módon az R’i és R’í helyén alkoxi-karbonil- vagy ariloxi-karbonilcBoportot mint vódőcaoportot hordozó (II) általános képletű vegyületekről a védőcsoportok savval lehasíthatók oldószerben, például nitro-metánban vagy metilén-kloridban. Ha R’j és R’« jelentése halogén-alkoxi-karbonilcsoport, akkor a védőcsoport lehasítását előnyösen cinkkel hajtjuk végre., A (VI) általános képletű vegyületek előállítására különösen előnyös reakciósorozatot mutatunk be a C reakcióvázlatban. A C reakcióvázlat 1. lépése szerint a (X) általános képlet alá eső N,N’-dilbenziloxikarbonil)-spektinoraicint (előállítását a Journal of American Chemical Society, 85, 2652 (1963) szakirodalmi helyen ismertetik) hangyasavval reagáltatjuk ecetsavanhidrid, etil-acetát és piridin jelenlétében. A reagáltatást -70 °C és +10 °C közötti hőmérsékleten 0,5-30 órás reakcióidővel oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az előnyös reakcióhőmérséklet és reakcióidő -40 °C és 0 °C közötti, illetve 10-18 óra. Oldószerként például etil-acetátot, tetrahidrofuránt, metilén-kloridot, kloroformot vagy 1,2-dimetil-etánt használhatunk. Az előnyős oldószer az etil-acetát. Az 1. lépésben a megfelelő (IX) általános képletű vegyület képződik. A 2. lépésben a (IX) általános képlet alá eső végyületet az (Rio)aO általános képlet alá eső ecetBavanhidriddel és egy bázissal reagáltatjuk, a (VIII) általános képlet alá eső megfelelő vegyületet kapva. A reagáltatást adott esetben oldószer jelenlétében 20-90 “C-on, előnyösen 50-70 °C-on, 2-30 órás, előnyösen 10-20 órás reakcióidővel hajtjuk végre. Oldószerként például etil-acetátot, tetrahidrofuránt, 1,2-dimetoxi-etánt vagy kloroformot használhatunk. Az előnyös oldószer az etil-acetát. A 3. lépésben a (VIII) általános képlet alá eső vegyületet fónykezelésnek vetjük alá dibróm-dimetil-hidantoin jelenlétében, hogy a 3-helyzetű szénatomon karbonilcBoport alakuljon ki - miként ez a (VII) általános képletben látható, A reagáltatást 10-100 °C-on, előnyösen 40-80 °C-on 2-60 perces, előnyösen 10-20 perces reakcióidővel hajtjuk végre. A lépés eredményeképpen a 4,5-helyzetekben kettóskötés alakul ki. A 4. lépésben a (VII) általános képlet alá eső vegyületet diraetil-formamid-acetáttal reagáltatjuk dimetíl-formamid jelenlétében, majd ezután a kapott köztiterméket metanollal vagy vizzel visszük reakcióba, a (VI) általános képlet alá eső terméket kapva. A 4. lépést 30-90 °C-on, előnyösen 40-70 °C-on 2--6 órás, előnyösen 3-5 órás reakcióidővel hajtjuk végre. Az előző lépések mindegyike szerint kapott köztitermékek kívánt esetben a reakció. elegyből ismert módon elkülöníthetők. Az (I) általános képletű vegyületek elkülönítésére ugyancsak bármely ismert módszert használhatjuk. Ha az elkülönítést vízmentes körülmények között hajtjuk végre, akkor a 3’-helyzetben karbonilcsoportot hordozó (I) általános képletű vegyületeket kapunk. Ha viszont az elkülönítést víz jelenlétében hajtjuk végre, akkor a 3'-helyzetben hidratált vegyületeket kapunk, kivéve a (VII) és a (VI) általános képletű vegyületeket, amelyek nem képesek hidratálódni. A még nyers végtermékeket gyengén savas ioncserélő gyantából, például az Anberlite IRC-50 vagy CG-50 márkanevű gyantából kialakított oszlopon adszorpcióé kromatográfia útján tisztíthatjuk, eluálószerként például vizet, metanolt, etanolt, dietil-étert, tetrahidrofurán, 1,2-dimetoxi-etánt vagy p-cioxánt használva. A felsorolt oldószerek savként sósavat, hidrogén-bromidot, hidrogén-jodidot vagy kénsavat tartalmaznak. Savaddíciós sók előállíthatok az (1) általános képletű vegyületeknek egy alkalmas savval 7,0 pH-érték alatti értékre, előnyösen 2-3 pH-értékre történő savanyitásával. Az e célra alkalmazható savak közé tartozik például a sósav, kénsav, foszforsav, szulfaminsav és a hidrogénbromid. A savaddiciós sók és a kationos eók ugyanazokra a biológiai célokra alkalmazhatók, mint a szabad (I) általános képletű vegyületek. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek különböző körülmények között gátolják mikroorganizmusok növekedését. így például a béta-konfiguróciójú (I) általános képletű vegyületek hatásosak az Escherichia coli ellen és így felhasználhatók az ennek a m kroorganizmusnak a hatáséra papírgyártási rendszerekben képződő szennyiszapok menynyiségének csökkentésére, illetve képződésének megelőzésére. Ezek a béta-anomerek felhasználhatók továbbá Trichomonas foetus, Trichomonas hominis és Trichomonas vaginalis tenyészetei élettartamának növelésére azáltal, hogy megszabadítják ezeket a tenyészeteket az Escherichia coli szennyezéstől. Ezek a béta-anomerek aktívak továbbá Bacillus subtilis ellen és igy felhasználhatók halaknál vagy haltermékeknél az ezáltal a mikroorganizmus által okozott kellemetlen illat minimalizálására vagy megszüntetésére. Ugyancsak felhasználhatók ezek a béta-anomarek üvegmosásra használt laboratóriumi asztalok és állványok, illetve mikológiái laboratóriumok berendezései kezelésére. A béta-anomerek hatásosak a Klebsiella pneumoniae ellen is. Az (I) általános képletű vegyületek hatékonyak továbbá bakteriális fertőzések, pél5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 GÖ 65 5
