195820. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a spektinomicin új 6-alkil-analógjainak és az ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
3 195820 4 A találmány tárgya eljárás a spektinomicin új 6’-alkil-analógjainak előállításéra. A • találmány szerinti eljárással előállított vegyületek kiváló antibakteriális hatásúak. A Bpektinomicin A ismert anitibiotikum és elŐBZŐr mikrobiológiai úton állították elő (3 234 092 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás). A spektinomicin egyes analógjait Rosenbrook, Jr. és munkatársai írják le a J. Antibiotics, 28. 953-960 (1975) és ibid, 31. 451 (1978) Bzakirodalmi helyeken, Carney és munkatársai az ibid, 30. 960 (1977) szakirodalmi helyen a spektinomicin klór-dezoxi-szórmazékait ismertetik, Foley és munkatársai a J. Org. Chem. 43(22). 4355-4359 (1978) szakirodalmi helyen a 9-epi-4-(R)-dihidro-spektinomicint írják le. Egyik említett spektinomicin-analóg vagy -származék esetében sem történik azonban említés biológiai hatékonyságról az említett szakirodalmi publikációkban. Lemieux a Can. J. Chem., 51. 53 (1973) szakirodalmi helyen ismerteti, hogy az (1) képletű 2-dezoxi-sztreptamin 5-hidroxilcsoportja preferenciálisan lép reakcióba a (2) képletű tri-0-acetl-2-dezoxi-2-nitrozó~alfa-D-glükopiranozil-kloriddal, olyan alfa-pszeudodiszaccharidot adva, amelynél CBz benziloxi-karbonilcsoportot jelent. Mallams és munkatársai a J. Chem. Soc. Perkin I, 1118 (1976) Bzakirodalmi helyen a Lemieux-módszert di- és trÍ8zaccharidok szintetizálására hasznosítják. Az oxirook lebontását Lemieux és munkatársai, illetve MallamB ób munkatársai az előző bekezdésben említett publikációikban sugallják. Hannessian és munkatársai 1979-ben leírták a spektinomicin kémiai szintézisét. White és munkatársai a Tetrahedron Letters 1979. júliusi számában spektinomicin és analógjai előállítására ismertetnek kémiai szintézist. Felismertük, hogy igen Bokféle 6’-alkil-Bpektinomicin-analóg állítható elő dienonokból réz-katalizált Grignard-addíció útján, a reagáltatássorozatban különböző, sokféleképpen hasznosítható köztitermékeket használva. A reagáltatássorozatban (enon-acilá tokon) a C-6’ helyzetben történik az átalakulás. A fentiek alapján a találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására (IV) általános képletű vegyületekből. A (IV) általános képletű vegyületeket (VII) általános képletű enon-acilátokból állíthatjuk elő. A találmány szerinti eljárást a B reakcióvázlatra hivatkozással ismertetjük. A B reakcióvázlatban R’ jelentése 1-12 szénatomost tartalmazó alkil— vagy (4-8 szénatomot tartalmazó) cikloalkil-( 1-4 szénatomot tartalmazó lalkilcsoport, R’a és R's jelentése védócsoportként aralkoxi-karbonil-, halogénezett alkoxi-karbonil- vagy alkoxi-karbonilcsoport, valamint Rio acilcsoportot jelent. Az (I) általános képletnél használt szénatomszámozásra hivatkozunk végig a leírásban, bár ez a számozás a szokásostól eltérő. A találmány Bzerinti eljárással előállítható vegyületek magukba foglalják az (I) általános képletű vegyületek savaddiciós sóit és ezek hidratált formáit is. A helyettesítő-jelentéseknél említett alkilcsoport kapcsán példaképpen a metil-, etil-, propil-, butil-, pentil-, hexil-, heptilób oktilcsoportra, illetve izomer formáikra utalhatunk. Az acilcBoportra példaképpen a formil-, acetil-, propionil-, butiril- és a pentanoilcsoportot említhetjük. A halogénezett alkoxi-karbonilcBoportra példaképpen a mono-, di- vagy trihalogén-raetoxi-karbonil-, mono-, di- vagy trihalogán-etoxi-karbonil-, mono- vagy trihalogén-propoxi-karbonil-, mono-, di- vagy trihalogán-butoxi-karbonil- vagy a mono-, di- vagy trihalogén-pentoxi-karbonilcsoportot, illetve ezek izomer formáit említhetjük. Halogénatomokra a fluor-, klór-, bróm- és jódatomot említjük. Az aralkoxi-karbonilcsoport alatt benzil-oxi-karbonil-, fenil-etoxi-karbonil-, fenilpropoxi-karbonil- vagy difenil-oktiloxi-karbonilcBOportot, illetve ezek izomer formáit, továbbá a fluorenil-metoxi-karbonilcsoportot értjük. Az alkoxi-karbonilcsoport alatt izopropoxi-karbonil-, terc-butoxi-karbonil- vagy terc-pentoxi-karbonilcsoportot értünk. Megjegyezzük továbbá, hogy ha a leírásban és az igénypontokban említett cukor molekulákban egynél több hidroxi- vagy alkoxicsoport van jelen, akkor ezek azonosak vagy eltérőek lehetnek. A (II), (III) és (IV) általános képletű vegyületek új vegyületek. A (IV) általános képletű dienonok igen sokoldalúan felhasználható, úgynevezett Michael-akceptorok. Az „alfa-anomer” alatt a gyűrűrendszer Bkja alatti 1’-helyzetű helyettesitőt hordozó anomer, míg a „béta-anomer" alatt az 1’-helyzetű szénatomnál a spektinomicinével azonos konfigurációjú anomert értünk. A találmány Bzerinti eljárással előállítható vegyületek közül a kívánatos biológiai hatást mutatóak az (I) általános képletű vegyületek béta-anomerjei. Ezt a glükozidos konfigurációt a B reakcióvázlatban látható spektinomicinnél találhatjuk meg. A B reakcióvázlat 1. lépése szerint valamely (VII) általános képletű enon-acilátot dimetil-formainid-dimetil-acetáttal reagáltatunk oldószerben, egy (VI) általános képletű enamint kapva. A reagáltatást 25 °C és a reakcióelegy forráspontjának megfelelő hómérsék5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
