195818. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazodiazepin származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
15 195818 16 szafolyató hűlő alkalmazása mellett forraljuk, majd 36,8 ml (147,5 millimól) 4 n aóaav hozzáadásával semlegesítjük, az elanolt vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot kb. 200 ml vízzel hígítjuk és kb. 5 °C-ra hűtjűk. A terméket szűrjük, vízzel mossuk és magasvákuumban 80-90_°C^on szárítjuk. A kapott 8-fluor-5,6-dihidro-5-metil-tí-oxo-4H-imidazo( 1,5- • -a)(l,4)benzodiazepin-3-karbonsav 280 °C-on bomlik. Kitermelés: 97%. b) 13,76 g (50 millimól) 8-fluor-5,6-dihidro-5-raetil-6-oxo-4H-imidazo(l,5-a)(l,4)benzodiazepin-3-karbonsavat 100 ml N,N-dimetilformamidban szuszpendálunk, majd részletekben 20,6 g (123 millimól) l,l’-karbonil-diimidazolt adunk hozzá és előbb 20 percen ét szobahőmérsékleten, majd 6 órán keresztül 70-80 °C-on keverjük. A reakcióelegyet 250 ml vízbe öntjük, a terméket 1 óra múlva leszűrjük, vízzel mosBuk és magas vákuumban 85 °C-on szárítjuk. A kapott l-[(8-fluor-5,6-dihidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazo(l,5-a)(l,4)benzodiazepin-3-il)-karbonil)-imidazol 295-296 °C-on bomlik. Kitermelés: 95%. c) 15 g (46,1 millimól) l-[(8-fluor-5,6-dihidro-5-raetil-6-oxo-4H-imidazo(l,5-a) (l,4)benzodiazepin-3-il)-karbonil]-imidazolt 75 ml N,N-dimetil-formamidban szuszpendálunk, majd 7,8 ml (102 millimól) 25%-os vizes ammóniumhidroxid-oldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet 45 prcen át szobahőmérsékleten keverjük, majd 300 ml vízbe öntjük. A terméket 1 óra múlva leszűrjük, vízzel mossuk és vókuuraszárítÓBZekrényben 85 °C-on szárítjuk. A kapott 8-fluor-5,6-dihidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazo(l,5-a) (l,4)benzodiazepin-3-karboxamid 272-273 °C-on olvad. Kitermelés: 94,8%. d) 5,48 g (20 millimól) 8-fluor-5,6-dihidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazo(l,5-a)(l,4)benzodiazepin-3-karboxamidot 15 ml N,N-dimetil-formamidban szuszpendálunk, majd 5,6 ml (36 millimól) N,N-dimetil-acetamid-dimetilacetélt adunk hozzá. A reakcióelegyet 1 órán ót 115 °C-on keverjük, majd a kapott oldathoz 40 ml dietil-étert adunk. Az elegyet kb. 5 °C-ra hűtjük, a terméket szűrjük, dietil-éterrel utánmossuk és vákuumban 80 °C-on szárítjuk. Kitermelés: 92%. e) A kapott közbenső termékhez (azaz Q helyén -CON=C(CH3)N(CH3)2 csoportot; R3 helyén hidrogénatomot, R3 helyén metilcsoportot; R4 helyén hidrogénatomot és R5 helyén fluoratomot tartalmazó (II) általános képletű vegyülethez) egymásután 6,6 ml vizet, 6,6 ml 4 n nátrium-hidroxid-oldatot, 25 ml dioxónt, 1,81 g (26 millimól) hidroxil-amin-hidrokloridot és 35 ml jégecetet adunk, majd 20 percen ót 90 “C-on keverjük. A reakcióelegyhez 120 ml vizet adunk, majd kb. 0 °C-ra hűtjük, szűrjük, vízzel mossuk és vákuumban 80 °C-on szárítjuk. A nyersterméket kovasavgélen kromatografáljuk és etil-acetóttal eluáljuk. Metilón-klorid és etil-acetát elegyóből történő átkristályositáB után 244- 245 °C-on olvadó 8-fluor-5,6-dihidro-5-metil-3-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-4H-imidazo(l,5-a) (1,4)benzodiazepin-6-ont kapunk. Kitermelés: 75% 3. példa a) 37,3 g (116,6 millimól) 7-klór-5,6-dihidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazo(l,5-a) (l,4)benzodiazepin-3-karbonsav-etilészter, 5,726 g (131,9 millimól) nátrium-hidroxid, 150 ml etanol és 100 ml víz elegyét 15 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet 132 ml 1 n sósav hozzáadásával semlegesítjük, az etanolt vákuumban eltávolítjuk és a maradékot 100 ml vízzel hígítjuk. Az elegyet kb. 0 °C-ra hűtjük, a terméket szűrjük, vízzel mossuk és magasvákumrban 80 °C-on szárítjuk. A kapott 7-klór-S^-dihidro-S-metil-ö-oxo-áH-imidazoíljS-a)(1.4) benzodiazepin-3-karbon6av 283-284 °C-on olvad. Kitermelés: 95%. b) 7,3 g (25 millimól) 7-klór-5,6-dihidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazo(l,5-a)(l,4)benzodiazepin-3-karbonsavat 50 ml N,N-dimetil-formamidban szuszpendálunk, majd 5,67 g (34 millimól) l,l’-karbonil-diimidazolt adunk hozzá. A reakcióelegyet előbb 45 percen át szobahőmérsékleten, majd 2 órán keresztül 60 °C-on keverjük, 100 ml vízbe öntjük, 1 óra múlva szűrjük, vízzel mossuk és magasvákuumban 80 °C-on szárítjuk. A kapott 1- -[ (7-klór-5,6-dihidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazo {1,5-a) (1,4) benzodiazepin-3-il) -karbonil]-imidazol 242-244 °C-op olvad. Kitermelés: 97%. c) 7 g (20,5 millimól) l-[(7-klór-5,6-di-hídro-5-metil-6-oxo-4H-imidazo(l,5-a) (l,4)benzodiazepin-3-il)-karbonil]-imidazolt 20 ml N,N-dimetil-for mamidban szuszpendálunk, majd 3,5 ml (kb. 46 millimól) 25%-os vizes ammónium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet 1 órán ót szobahőmérsékleten keverjük, majd 100 ml vízbe öntjük, 1 óra múlva szűrjük, vízzel mossuk és magasvékuumban 80 °C-on szárítjuk. A kapott 7-4d0r-5,6-dihidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazo(l,5-a)(1.4) benzodiazepin-3-karboxamid 266-268 °C-on olvad. Kitermelés: 90%. d) 4,5 g (15,5 millimól) 7-klór-5,6-dihid ro-5-metil-6-oxo-4H-imidazo (1,5—a) (1,4) benzodiazepin-3-karboxamid és 15 ml N,N-dimetil-formamid szuszpenziójához 4,8 ml (31 mil- 1 mól) N,N-dimetil-acetamid-dimetilacetólt Bdunk és a reakcióelegyet 2 órán ét 115 “C-on keverjük, majd 5 ml toluollal és 40 ml dimetil-éterrel hígítjuk, 0 °C-ra hűtjük, szűrjük, dimetil-éterrel mossuk és vákuumban 80 °C-on szárítjuk. Kitermelés: 93,5%. e) A kapott közbenső termékhez [azaz olyan (II) általános képletű vegyülethez, amelyben Q jelentése -CON=C(CH3)N(CHa)2 csoport; R3 jelentése hidrogénatom; R3 jelentése metilcsoport; R4 jelentése klóratom és lí5 jelentése hidrogénatom] 5,2 ml vizet, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
