195818. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazodiazepin származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
11 195818 12 Mint már korábban említettük, a Q helyén (c), (d), (e), (f), (i) és (x) csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületek izolálása nem szükségea és bizonyos esetekben nem is lehetséges; gyakran célszerűen 5 oly módon járunk el, hogy ezeket a vegyületeket izolálás nélkül, az előállító tiuknál nyert reakcióelegyben közvetlenül ciklizáljuk illetve ciklizálódni hagyjuk. A Q helyén (c), (d), (e), (f), (i) vagy 10 (x) csoportot vagy -CON=C(R’)-N(CH3)2, -C<NH2)=N0H, -C(=Y)-NH-NH2, -C(=Y)-NHNHC -(R”)=Y’-C(NHä)=Z' csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületek újak. A (II) általános képletű új vegyületek előállításának 1E* számos további részletét a példákban ismertetjük. A (Ha) általános képletű vegyületek - mint már említettük - önmagukban ismertek. A le nem írt (Ha) általános képletű vegyüle- 20 tek az e vegyületcsalád ismert képviselőinek előállításával analóg módon állíthatók elő. A példákban a (Ha) általános képletű vegyületek előállításának részleteit is megadjuk. A kiindulási anyagként felhasznált (V) 25 éB (XX) általános képletű vegyületek ismertek vagy e vegyületcsaládok ismert tagjaival analóg módon állíthatók elő. Az (I) általános képletű vegyületek rendkívül értékes farmakodinamikai tulajdon- 00 Ságokkal rendelkeznek és toxicitásuk csekély. Az (I) általános képletű vegyületek közős sajátossága a központi benzodiazepin-receptorokhoz való kifejezett affinitás és a kifejezett anxiolitikus, antikonvulziv, izomre- 35 laxéns és szedativ-hipnotikus tulajdonságok. Az (I) általános képletű vegyületeknek a központi benzodiazepin-receptorokhoz való affinitását a Life Science 20, 2101-2110 (1977) és Science 198, 849-851 (1077) irodalmi helyeken leírt módszerrel határozzuk meg. E módszer során a triciezett Diazepamnak a cerebrális kortexben levő specifikus benzodiazepin-receptorokhoz való kötődésének a teszt-vegyületek által előidézett gátlását határozzuk meg, ICso értéknek („50%-os gátlási koncentráció") a teBzt-vegyület azon koncentrációját tekintjük, amely a triciezett Diazepamnak a cerebrális kortexben levő specifikus benzodiazepin-receptorokhoz való BpecifikuB kötődését 50%-kal gátolja. Az (I) általános képletű vegyületek centrális tulajdonságait pl. az alábbiakban ismertetésre kerülő és az antikonvulziv hatás meghatározására általánosan használatos antipentetrazol-teszttel határozzuk meg. A teszt során 60-80 g súlyú nőstény patkányoknak orálisan beadjuk a teszt-vegyületet, majd 30 perc múlva 120 mg/kg i.p. dózisban Pentetrazolt fecskendezünk be. A Pentetrazol a védetlen kísérleti állatokon 1-4 perc múlva Emprosthotonust és az első és/vagy hátsó végtagok tonikus rángatódzásait idézi elő. Minden teszt-vegyület minden dózisához 10-10 kísérleti állatot alkalmazunk. A védett kísérleti állatok megszámlálása utón az EDso értékét a Probit-módszerrel határozzuk meg. EDso értéknek azt a dózist tekintjük, amely a kísérleti állatok 50%-ónól kivédi a Pentetrazol által előidézett görcsszerű rohamokat. Az (I) általános képletű vegyületek reprezentatív képviselőivel kapott eredményeket az T. Táblázatban foglaljuk össze. A Táblázatban a teszt-vegyületek akut toxicitását (DLso mg/kg egyszeri orális adagolás mellett egéren) is feltüntetjük. I. Táblázat (I) R1 általános képletű RJ R3 vegyület R* R5 Konfiguráció IC50 nmól/1 Antipentetrazol teszt EDso mg/kg p.o. ToxicitáB DLso mg/kg p.o. (5)-CH2CH2CH2-Cl H (S) 2.3 0.08 2000-4000 (6)-CH2CH2CH2-Cl H (s) 8.4 2.7 312-625 (5) H -CHs Cl H-3.9 0.43 1250-2500 (5)-CH2CH2CH2-Br H (S) 2.1 0.068 2500-5000 (5)-CH2CH2CH2-Cl F (S) 5.2 0.082 1250-2500 (7)-CH2CH2CH2-Cl H (S) 9.6 1.2-(5)-CH2CH3-CFj H (S) 3.7 0.021-■CH=NOCH3 -CHzCJh-Cl H (S) 10 0.63-(5)-CH2CH2-Cl H (R.s) 10 0.32-(8) H CHa Cl H-4.5 0.034-(8)-CH2CH2CH2-Cl H (S) 2.2 0.20 1250-2500 (8) H -CH3 H F-5.6 0.23-(9)-CH2CH2CH2-Cl H (S) 5.2 0.39-7
