195817. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,4,7-triamino-6-fenil-pteridin előállítására
i iir.K 17 3 A találmány tárgya eljárás a VII képletü 2,4,7-triamino-6-fenil-pteridin előállítására. A 2,4,7-triamino-6-fenil-pl(‘ri(iiii (nemzetközi generikus neve: Triamteren) ismert diuretikum. A vegyidet, előállítását először 11. G. W. Spickett és G. M. Tinimis írta le (.1. Chem. Soc 1954, 2887), e szerzők a IV képletü 2,4,6-triamino-5-nitrózó-piriniidint és benzil-cianidot 2-etoxi-etanolban, nátrium-(2-etoxi)-etilát jelenlétében, 135 °C-on, 2 órán át forralva kondenzálták. Az oldószer ledesztillálósa után a nyers terméket forró hig sósavban oldották, majd az oldatot derítés után meglúgositották, és a kapott terméket butanolból többször átkristályositották. így 55%-os hozammal kapták a kívánt 2,4,7-triamino-6-fenil-pteridint. E módszer az alacsony hozam és a körülményes tisztítási műveletek miatt a célvegyület ipari előállítására nem alkalmas. Az említett közlemény megjelenése óta számos szabadalmi leírás (például a 3,081,230 számú amerikai egyesült államokbeli, a 932 256 és 982 360 számú nagy-Britanniai, az 50 835 és az 51 640 számú német demokratikus köztársaság beli, az 1 217 388 számú német szövetségi köztársaságbeli és a 42 25 914, a 42 193 és a 44 22 816 számú japán szabadalmi leírások) ismertette a fenti reakció különféle változatait. E változatokban különféle oldószereket, igy elsősorban dimetil-formamidot és 2-etoxi-etanolt, továbbá formamidot, dimetil-acetamidot, dimetil-szulfoxid és metanol elegyét, butanolt, etilén-glikolt, dietilén-glikolt, trietilén-glikolt és az etilén-glikoi monoalkil-étereit használják a kondenzációs reakció oldószereként, és a reakciót általában a IV képletü vegyület súlyára számítva 12-50- -szeres térfogatban, az elegy forráspontján végzik. Ez a nagy oldószermennyiség azért szükséges, mert a IV képletü vegyület szerves oldószerekben még melegen is rosszul oldódik. Lényegében e magas oldószerigény az említett módszerek egyik hátránya. A fenti leírásokban bázikus katalizátorként ugyancsak többféle reagenst adnak meg, így alkohol és éter-alkohol típusú oldószerekben oldott fém nátriumot vagy alkálifém-hidroxidokat, továbbá - elsősorban a dimetil-formamidban végzett reakcióhoz - valamely alkálifém-alkoholátot, általában nátrium-metilátot. Ezenkívül megemlítik az alkálifém-karbonátokat, alkálifém-amidokat és alkálifém-cianidokat is. A bázis mennyisége széles határok között, a IV képletü kiindulási anyagra számítva 0,05 mól egyenérték és 2 mól egyenérték között változik. Az ipari méretekben leírt módszerek legtöbbjében bázisként nátrium-metilétot használnak, amely viszont bomlékonysóga, levegő- és nedvesség-érzékenysége miatt nem tekinthető ideális ipari alapanyagnak. Az említett módszerekkel 66-84%-os hozammal kapják a 2,4,7- -triamino-6-fenil-pteridint. A fentiekben említett hátrányokat részben kiküszöböli a 40 12 916 számú japán szabadalmi leírásban ismertetett módszer, amely szerint a IV képletü vegyületet súlyára számított 7-szeres térfogatú 2-etoxi-etanolban, 0,1 mól egyenérték kálium-hidroxid jelenlétében, 2 órás forralás útján reagáltatják benzil-cianiddal. így, a leírás szerint - víz és etilén-glikoi elegyéból való átkristályosítás után - 87%-os hozammal kapják a VII képletü vegyületet. Megjegyezzük azonban, hogy saját vizsgálataink szerint ez az átkristályositás sem a termék tisztasága, sem az átkristályositás hozama szempontjából nem jól reprodukálható. Valamennyi fent említett módszer közös hátránya, hogy a reakciót aránylag magas, 130-180 °C hőmérsékleten végzik. Ilyen magas hőmérsékleten a céltermék mellett jelentős mennyiségű melléktermék is keletkezik. A mellékterméket viszont igen nehéz eltávolítani, miután a VII képletü vegyület a leggyakrabban használt, viszonylag alacsony forráspontú (fp. <100 °C) oldószerekben nagyon rosszul oldódik, és ezért ezekből nem kristályosítható át. A nyerstermék tisztítása az irodalom tanúsága szerint nincs kielégítő módon megoldva. Az 1 217 388 számú német szövetségi, köztársaságbeli szabadalmi leírás megad egy tisztítási módszert, amely szerint a nyersterméket forró, vizes ecetsavba adagolják, a kapott oldatot az oldatlanul maradt részekről leöntik, majd a vizes hígítás és lehűtés során kivált csapadékot kiszűrik. Ezt a csapadékot vizes szuszpenzióban ammónium-hidroxid-oldattal meglúgositva tiszta terméket kapnak. A visszanyerés hozama: 74%, a IV képletü kiindulási' anyagra számított bruttó hozam: 68%. A fenti módon előállított termék (UV-spektroszkóppiai módszerrel mérve) 99,4%-os tisztaságú. A módszer azonban meglehetősen körülményes, és a tapasztalataink szerint ugyancsak nem jól reprodukálható. Az 1 193 508 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leirés is ismertet egy tisztítási módszert. E módszer szerint a nyersterméket vizes ecetsavból átkristályosítják. A leírás szerint a visszanyerés hozama: 71%. Saját tapasztalataink szerint ez az átkristályositás csak 55-65%-os visszanyerési hozammal valósítható meg. Végül az 1 620 334 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leirás is megad egy tisztítási módszert, amely szerint a nyers Triamterént körülbelül 180-szoros térfogatú vizes nátrium-hidrogén-szulfát-oldatban forrón feloldják, a lehűlés során kikristályosodó sót kiszűrik, majd ebből vizes szuszpenzióban bázist készítenek. E módszer igen nagy hátránya, a rendkívül nagy térfogatigény. Az irodalom szerint a fenti reakcióban kiindulási anyagként használt IV képletü 2,4,6-triamino-5-nitrózó-pirimidint az I képle-10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 G0 65 3
