195813. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,2-dihidro-2H-imidazo [4,5-b] kinolin-2-on származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
195813 19 2. lépés: DL-2,3-dimotil-6-nitro-fenilalanin-hidroklorid 28,75 g 2-(acelil-amino)-2-[(2,3-dinietil-6-nitro-fenil)-metil]-propándisav-dietilészter, 150 ml tömény BÓsavoldal és 150 ml víz elegyét visszafolyatás közben forraljuk. 19 óra múlva az oldószert elpárologtatjuk és a kapott szilárd maradékot kb. 150 ml metanolban oldjuk. Az oldathoz kb. 800 ml dielil-étert kapunk és az ennek hatására kivált terméket elkülönítjük. Ily módon 16,50 g DL-2,3-dimetil-6-nitro-fenil-alanin-hidroklorid-hidrátot (az elméleti hozam 79%-a) kapunk, amely bomlás közben 215-217 °C-on olvad. A kapott termék színkép-adatai megegyeznek a feltételezett kémiai szerkezettel. Elemzési adatok: a CuHi«NzO«.HCl - • 0,25Hz0 képlet alapján számított értékek: C 47,32%, H 5,60%, N 10,03%, Cl 12,70%, HzO 1,61%; talált értékek: C 46,98%, H 5,62%, N 10,28%, Cl 12,45%, HzO 1,52%. 3. lépés: DL-N-(amino-karbonil)-2,3-dimetil-6-nitro-fenil-alanin 17.5 g (0,21 mól) kálium-cianátot keverés közben hozzáadunk 15 g (0,05 mól) DL-2,3-dimetil-6-nitro-fenil-alanin-hidroklorid 125 ml vízzel készített oldatához. Az elegyet vízfürdőn 30 percig melegítjük, majd lehűtjük és 2 n sósavoldattal megsavanyitjuk. A kapott csapadékot szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk és levegőn megszárítjuk. Ily módon 16,0 g DL-N-(amino-karbonil)-2,3-dimetil-6-nitro-fenil-alanin-hidrátot (az elméleti hozam 100%-a) kapunk, amely bomlás közben 223-224 “C-on olvad. A kapott termék színkép-adatai megegyeznek a vegyület feltételezett kémiai szerkezetével. Elemzési adatok: a CuHisNsOs • 0,2HzO képlet alapján számított értékek: C 50,60%, H 5,45%, N 14,75%, HjO 1,27%; talált értékek: C 50,45%, H 5,31%, N 15,15%, HzO 1,28%. 4. lépés: 5-((2,3-dimetil-6-nitro-fenil)-metil]-2,4-imidazolidin-dion 15.5 g (50 mmól) DL-N-(amino-karbonil)-2,3-dimetil-6-nitro-fenil-alanin-hidrát és 200 ml 10%-os etanolos hidrogén-klorid-oldat elegyét 19 óra hosszat forraljuk visszafolyatás közben. A reakcióelegyet azután 100 ml metanollal hígítjuk és a kivált terméket szűréssel elkülönítjük; ily módon 3,35 g 5-[(2,3- -dimetil-6-nitro-fenil)-metil]-2,4-imidazolidin-diont kapunk. Az anyalúg betőményitése útján további szilárd terméket kapunk, ezt metanolban szuszpendáljuk és leszűrjük; ily módon további 3,76 g mennyiségben kapjuk a fenti vegyületet; ÖBBzhozam: 7,20 g (az elméleti hozam 50%-a). Ezt a terméket metanolból átkristályosilva, 172-174 °C-on olvadó analitikailag tiszta hidrától kapunk, amelynek a színképadatai megegyeznek a feltételezett kémiai szerkezettel. 18 Elemzési adatok: a CuHuNjO« • 0,2HjO képlet alapján számított értékek: C 54,01%, H 5,06%, N 15,75%, H2O 1,35%; talált értékek: C 53,90%, H 4,93%, N 15,84%, HaO 1,32% b) 5-[ (2-Klór-6-nitro-fenil)-metil]-2,4-imidazolidin-dion (II’) általános képlet, Rí’ = = Rí = H, Rj = Cl 6,15 g DL-N-(amino-karbonil)-2-klór-6- -nitro-fenil-alanin (21 mmól) - amelyet 2- -klór-6-nitro-benzil-kloridból állítottunk elő a fenti 1., 2. és 3. lépések szerint - és 70 ml tömény sósavoldat, valamint 70 ml víz elegyét vízfürdőn 45 percig melegítjük. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, leszűrjük, a kapott szilárd terméket vízzel mossuk és levegőn megszárítjuk. Ily módon 4,90 g 5-((2-klór-6--nitro-fenil)-metil]-2,4-imidazolidin-diont (az elméleti hozam 85%-a) kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használhatunk fel továbbfeldolgozásra. A termék 0,6 g-ját 30 ml forrásban levő etanolban oldjuk és éter hozzáadásával leválasztjuk a fenti vegyület analilikailag tiszta mintáját; az igy kapott 0,48 g termék bomlás közben 210-212 °C-on olvad. A termék színképadatai megegyeznek a feltételezett kémiai szerkezettel. Elemzési adatok: a CioHsClNaO* képlet alapján számított értékek: C 44,54%, H 2,99%, N 15,58%, Cl 13,15%; talált értékek: C 44,57%, H3,07%, N 15,42%, Cl 13,08%. c) 5-[(5-Fluor-2-nitro-fenil)-metil]-2-4-imidazolidin-dion (II’) általános képlet, Rí’ = Ra = H, Rí = F Ezt a vegyületet 5-fluor-2-nitro-benzil-kloridból állítjuk elő az A) eljárás szerint; op.: 186-188 °C (metanolból). Elemzési adatok: a CioHaFNíO« képlet alapján számítolt értékek: C 47,44%, H 3,19%, N 16,60%; talált értékek: C 47,14%, H 3,20%, N 16,90%. d) 5-[(2-Metil-6-nitro-fenil)-metil)-2,4-imidazolidin-dion (II1) általános képlet, Rí’ = Rí = H, Rs * CHs Ezt a vegyületet 2-metil-6-nitro-benzil-kloridból állítjuk elő az A) eljárás szerint; op.: 225-226 “C (boml., etanolból) Elemzési adatok: a CiiHuNiO« képlet alapján számított értékek: C 53,01%, H 4,45%, N 16,86%; talált értékek: C 53,14%, H 4,56%, N 16,80%. e) 5-[ (5-Melil-2-nilro-fenil)-metil]-2,4-imi-dazolidin-dion (II’) általános képlet, Rí’ = Rj = H, Rj = CHj Ezt a vegyületet 5-metil-2-nitro-benzil-kloridból állítjuk elő az A) eljárás szerint; op.: 222-225 “C (boml., etanolból). Elemzési adatok: a CnHiiNjO« képlet alapján 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
