195813. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,2-dihidro-2H-imidazo [4,5-b] kinolin-2-on származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
24 195813 25 0,25 g p-toIuolBZulfonsav-monohidrátot 180 ml metanolban oldunk éB inert atmoszférában (pl. argon-atmoszférában) 1,25 óra hosszat forraljuk viBBzafolyatás közben. Az oldószert azután csökkentett nyomáson elpárologtatjuk; maradékként a kívánt (IIB) általános képletű vegyűletet kapjuk. A nyers terméket a szokásos módszerekkel, például valamely oldószerből, mint metanolból, éterből vagy hasonlókból történő átkristályositéssal vagy alkalmas oldószerben történő eldörzsölés6el tisztítjuk. Kívánt esetben előállíthatjuk a (IIB) általános képletű tetrahidrokinolin-származékok savaddíciós sóit is, a kapott nyers termék valamely alkalmas oldószerben történő megsavanyítása útján. A fenti módszerrel előállított (IIB) általános képletű vegyületeket az alábbi IV. táblázatban soroljuk fel. IV. ts'biázat Példa sz. Rí’ Rs Rs 5-1. H H 8-C1 5-2. H 7-F H 5-3. H H 8-CH3 A kapott nyers termék metanolos hidrogén-klorid-oldBttal való kezelése és dietil-éterrel történő lecsapás útján 62%-os hozammal kapjuk a 8-metil-l,3,9,9a-tetrahidro-2H-imidazo(4,5-b)kinolin-2-on-hidroklorid-hidrátot, amely bomlás közben 220-225 °C-on olvad. Elemzési adatok: a CuHuNsO.HCl • 0,55 HiO képlet alapján számított értékek: C 53,36%, H 5,33%, N 16,97%, H2 O 4,00%; talált értékek: C 53,03%, H 5,44%, N 16,74%, HsO 3,49%. NMR (DMSO-d«): 2,29 (3, s ); 2,78 (1, t, J = 15 Hz); 3,30 (1 , dd, J = 15 Hz, J’ = 8 Hz); 4,92 (1, dd, J = 15 Hz, J’ = 8 Hz); 7,15-7,60 (3, m); 9,20 (1, széles s); 9,80 )2, széles s). 5-4. H 7-CHs H 5-5. H 7-C1 H 5-6. 6-CHs 7-CHs H 5-7. H 7-CHs 8-CHs 5-8. 6-CHs 7-C1 H 5-9. H H 8-CHsO 5-10. H 7-CHs 8-C1 5-11. 6-CHs 7-C1 8-CHs 5-12. H 7-CHsO H 5-13. 6-CH3O 7-CHsO H 5-14. 6-CHs 7-Br 8-CHs 6. páld a D) módszer: az a és b együttes helyén kovalens kötést tartalmazó (XIII) általános képletű hídantoinszármazék köztitermékek előállítása a (IX) általános képletű 2-nitro-benzaldehid-származékok - (IX) általános képlet, 4-Ri, 5-Ri, 6-R3 - hidantoin-5--foszfonáttal való reagáltatása útján (XIII1) általános képletű vegyűletek: (XIII) általános képlet, 6-R1, 7~Rs, 8-Rs, a+b = kovalens kötés a) 5-[(2,3-Dimetil-6-nitro-fenil)-metilén]-2,3-imidazolidin-dion (Rj = R« = • H, Rs = Rs = CH3) 0,41 g (0,018 g-atom) fémnátriumot 40 ml etanolban oldunk és 4,21 g (18 mmól) 2,4-dioxo-imidazolidin-5-foszfonsav-dietilésztert adunk hozzá. 5 perc múlva 2,66 g (15 mmól) 2,3-dimetil-6-nitro-benzaldehidet adunk egy adagban az elegyhez, amelyet azután szobahőmérsékleten 90 percig keverünk. A reakcióelegyet vízzel hígítjuk, leszűrjük, a szilárd terméket vízzel mossuk és levegőn megszárítjuk. Ily módon 3,35 g 5-[(2,3-dimetil-6- -nitro-fenil)-metilén)-2,4-imidazolidin-dionl (az elméleti hozam 86%-a) kapunk, egyetlen geometriai izomer alakjában. A termék metanolból történő átkristályositás útján előállított analitikai mintája 293-295 °C-on olvad. Elemzési adatok: a C12H11N3O4 képlet alapján számított értékek: C 55,17%, H 4,24%, N 16,09%; talált értékek: C 54,97%, H 4,27%, N 16,09%. NMR (DMSO-d*): 2,20 (3H, s, CHs); • 2,37 (3H, s, CH); 6,62 (1H, s, vinil-H); 7,39 (1H, d, J = 9 Hz, aromás H). A fenti eljárás során kapott szűrletet éjjelen át állni hagyjuk, amikoris a termék további mennyisége vélik ki; ez a termék a geometriai izomerek 1 : 1 arányú elegyéból áll. A szűréssel elkülönített terméket megszáritjuk; 5,0 g fenti terméket (az elméleti hozam 12%-a) kapunk, amely bomlás közben 267-270 #C-on olvad. NMR (DMSO-de): 2,20 (6H, s); 2,33 (3H, s); 2,37 (3H, b); 6,35 (1H, s, vinil-H a C=0 csoporthoz transz-állÚBban); ■ 6,62 (1H, s, vinil-H a C=0 csoporthoz cisz-állásban);7,31 (1H, d, J = 8 Hz); 7,38 (1H, d, J = 8 Hz); 7,73 (1H, d, J = 8 Hz); 7,81 (1H, d, J = = 8 Hz). b) 5-[(2-Metil-6-nitro-fenil)-metilén)-2,4- -imidazolidin-dion (Ri = R2 - R4 = H. R3 = CHS) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 HB 14
