195811. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-aril- 11H-pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-származékok előállítására
4 19581 5 alk1 jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport. Azok az (I) képletű vegyületek, melyeknél R jelentése alkJ-NR’R2 és R1, valamint R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, állatkísérletekben kismértékű antihisztamin-, antikolinergikus és kardiotoxikus hatást mutattak. A depresszió kezelésénél előnyösen alkalmazható pirido-benzodiazepin vegyületek a következők: N,N-dimetil-6-fenil-llH-pirido(2,3-b)(1,4 )benzodiazepin-ll-propán-amin 6-fenil-llH-pirido(2,3-b) (1,4 )benzodiazepin-ll-propán-amin és N-metil-6-fenil-llH-pirido(2,3-b) (1,4) benzodiazepin-11-propán-amin. A találmány szerinti eljárással előállítható N,N-dimetil-6-fenil-l lH-pirido(2,3-b) (1,4) benzodiazepin-11-propánamin fumarát (AHR-9377) pontos ismertetése „AHR-9377, a new antidepressant Agent" címmel a „Drug Development Research" közleményben [ 5:233— -242. oldal (1985)] jelent meg, a szerzők D. N. Johnson, R. T. Ruckart és B. G. Turley. A közlemény kivonatának fordítása a következő: Az AHR-9377 új, igen hatásos antidepresszív hatású szer. Egereknél hatásosabb, mint az imipramin, patkányoknál pedig a „tetrabenazine ptosis” blokkolásában egyenlő hatású az imipraminnal. Az AHR-9377 által kiváltott yohimbine toxicitás egereknél hatásos volt, ha azt kisebb adagokban alkalmaztuk, mint az imipramint. A szernek nem volt CNS stimuláló hatása, ami a viselkedés megfigyeléséből ób a spontán élénkség meghatározásából megítélhető patkányoknál. Ugyanez következik abból a tényből, hogy a szer a végbélben mért testhőmérsékletet nem befolyásolta; ezeket a méréseket normál testhőmérsékletű és amphetamine-nel hipertermikussá tett patkányoknál végeztük. Mégis az AHR-9377, úgy mint az imipragmin, meghoszszabbította a hiperlermikus hatást. Macskáknál a pislogást (palpebrációt) előidéző membrán összehúzódását, amit a norepinephrin idézett elő, az AHR-9377 erősítette. Ez a szer, ellentétben az iproniaziddal, nem mutatott monoamid oxidáló hatást gátló effektust. Enkefalográffal végzett vizsgálatok nem mutatták a kortikális aktivitás lassítását, és nem voltak orsó-alakú hullámok macskáknál az AHR-9377 adagolása után. Ezekből az adatokból az következik, hogy az AHR-9377 hatásos antidepresszív szer szedáló hatás nélkül. A találmány szerinti pirido-benzodiazepinek előállítását ismerteti az I. reakcióséma. Az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képezik az (Ii>) és (Jc) általános képletű vegyületek. Az (I) általános képletű pirido-benzodiazepin-származékok előállításához használható új intermedierek a (II) képlettel írhatók le. A képletben Ar és R jelentése megegyezik az (I) képletnél megadottakkal; X = halogénatom (Cl, Br, F, I). A (II) képletű új vegyületek előállítását a 3. reakcióvézlat szemlélteti. A képletekben X halogénatomot, R hidrogénatomot, vagy - alk1-® csoportot jelent, ahol Q = -NR'R2 csoport. A (IV) képletű vegyületek a kereskedelemben kaphatók, vagy ismert módszerekkel előállithatók. Azokat a (III) képletű vegy öleteket, amelyeknek képletében R hidrogénatomot képvisel, a (Illa) képlettel jelöljük. Ezek a vegyületek a kereskedelemben kaphatók, vagy ismert módszerekkel előállithatók. Azok a (III) képletű vegyületek, amelyeknek képletében R jelentése -alk1-® és Q jelentése -NR’R2 csoport, újak és előállításukat a 4. reakcióvázlat szemlélteti. A (Illa) képletű vegyületek kiindulási anygként szolgálnak. A képletekben X halogénatomot jelent, R jelentése -alk1NR1RJ, vagy -alk^OCH-CH2CH2CH2CH2 és Ar, valamint R1 és R1 jelentése az (I) képletnél és savaddiciós sóinál megadott. A találmány tárgya tehát - ahogy az előzőekben már leírtuk - eljárás olyan vegyületek előállítására, melyek felhasználhatók antidepresszív hatású gyógyszerkészítmények hatóanyagaként valamint más aril-llH-pirido(1,4)benzodiazepin-származékok előállítására is, amelyek szintén rendelkeznek antidepresszív hatással. Ezen vegyületek előállításánál az aminofenil-aril-metanon-származékok és az amino-klór-piridin-származékok vagy részben kondenzált .intermedierek kondenzációját erős nukleofil bázis és közömbös oldószer jelenlétében, a reakcióelegy keverése közben, végezzük. A találmány szerinti új eljárás az alábbi műveletekből áll; 1. lépés: a (II) képletű vegyületet vagy a (III) és (IV) képletű vegyületek elegyét - a képletben Ar jelentése az (I) képletnél megadott; X - halogén (Cl, Br, F vagy I); R jelentése hidrogénatom vagy alk1-® - ahol alk1 a korábbiakban megadott, és Q jelentése -NR!R2 vagy -O-CH-CHj-CHj-CHj-CHí csoport, R1 és R2 1-4 szénatomos alkil- vagy R1 és R2 képezhet egy nitrogénatommal kiegészítve heterociklusos csoportot, mégpedig 1-piperidinilvagy 4-morfolinil-csoportotközömbös oldószerben legalább sztöchiometrikus mennyiségű erős, nem-nukleofil alkálifém-hidriddel reagáltatva az (la) képletű vegyületet kapjuk. A képletben Ar jelentése a fentiekben megadott, és R3 lehet alkálifém-ion (Na, K vagy Li) vagy -alk1-®, ahol alk1 a fentiekben megadott és Q jelentése megegyezik a kiindulási anyagoknál megadottakkal. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
