195805. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzimidazol-piridazin-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
11 195805 12 3-piridil, dihidroklorid-hidrál: 222 °C-nál bomlik, Az 5-metil-6-(3-amino-4-et.il-ainino-fenil)-4,5-dihidro-piridazin-3-onból hasonló módon állítjuk elő a megfelelő 5-metil-6-( 1-etil-2-R'-5-benzimidazolil)-4,5-dihidro-piridazin-3-onokat, például azokat, amelyek képletében R1 = 2-tienil, op.: 199-200 “C, 2- piridil, op.: 233-234 °C, 3- piridil, op.: 204-206 °C, 4- piridil, op.: 229-230 °C. 3. példa 10,7 g piridin-4-aldehidet, 21,8 g (Ila) képletű vegyületet, 19 g nátrium-diszulfitot (NaiSjOs) szu8zpendálunk 250 ml etanolban, az így kapott elegyet 6 órán keresztül főzzük. Az elegyet bepároljuk, szokásos módon feldolgozzuk, és így 25,5 g „M” vegyületet dihidrét formájában megkapjuk, amelynek olvadáspontja 195-198 °C (bomlik). Hasonló módon az 5-etil-6-(3,4-diamino-fenil)-4,5-dihidro-piridazin-.3-on felhasználósával előállítjuk az 5-etil-6-[2-(4-piridil)-5- -benzimidazolil)-4,5-dihidropiridazin-3-ont (dihidroklorid-dihidrót, op.: 299-302 °C). A 6-(3,4-diamino-fenil)-4,5-dihidropiridazin-3-onnal haBonlő módon állítjuk elő a 6- -[ 2-(4-piridil)-5-benzimidazolil)-4,5-dih id ropiridazin-3-ont (hidroklorid, op.: > 320 °C), Rr = 0,26 (Bzilikagél; CHCh/CHrOH = 9:1). 4. példa 1 g 5-metil-6-(3-amino-4-izonikolin-amido-fenil)-4,5-dihidro-piridazin-3-ont [előállítható, ha 3-{3-nitro-4-amino-benzoíl)-vajsav-metil-észtert izonikotinoil-kloriddal 3-(3-nitro-4-izonikotin-amido-benzoil)-vajsav-melil-észterré reagáltatjuk, majd hidrazin-hidráttal 5-metil-6-( 3-nitro-4-izonikotin-amido-fenil)-4,5-dihidropiridazin-3-onná alakítjuk és palládium-szénen hidrogénezzük] 10 ml ecetsavban feloldunk, majd 1,5 órán keresztül forraljuk, bepároljuk szokásos módon feldolgozzuk. Ily módon 0,8 g .M' vegyület dihidrátját állítjuk elő, op.: 195-198 °C (bomlik). Az 1-3. példákban említett vegyületeket hasonló módon állíthatjuk elő. 5. példa 1 g 5-metil-6-(3-amino-4-nikplin-amido-fenil)-4,5-dihidro-piridazin-3-ont szuszpendólunk 50 ml izopropanolban, és a forrásban lévő szuBzpenzióba 2 órán keresztül sósavgázt vezetünk. Az elegyet bepároljuk, szokásos módon feldolgozzuk, és igy 0,7 g 5-metil-6-[ 2-(3-piridil)-5-be nzimidazolil]-4,5-dihidro-piridazin-3-ont állítunk elő (dihidrót), 173 “C-nál bomlik. A 4-metil-6-(3-araino-4-izonikotinamido-fenil)-4,5-dihidropiridazin-3-onból hasonló módon állítjuk elő a 4-metil-6-[2-(4-piridil)-5-benzimidazoil]-4,5-dihidropiridazin-3-ont. 6. példa 3,1 g 3-metil-4-oxo-4-[2-(4-piridil)-5- -benzimidazolilj-vajsavat (előállítható 2— (4—pi— ridil) -benzimidazolból és metil-borostyónkősavanhidrid/AlCb-ból és 2 g hidrazinhidrátot szuszpendólunk 70 ml ecetsavban, az elegyet 2 órán keresztül 100 °C hőmérsékleten keverjük, szokásos módon feldolgozzuk és ily módon 2,4 g „M" vegyületet állítunk elő dihidró'. formájában, op.: 195-198 °C (bomlik). A megfelelő alkil-hidrazinok felhasználásával hasonló módon állítjuk elő a kővetkező vegy iileteket: 2,5-dimetil-6-[2-(4-piridil)-5--benzimidazolil]-4,5-dihidro-piridazin-3-on-dihiciroklorid-dihidrát, op.: 228-235 °C, 2--etil-5-metil-6-[2-(4-piridil)-5-benzimidazolil]-4,5-clihidropiridazin-3-on-diroetán-szulfonót, op.: 232-233 °C. 7. példa 8,42 g „M’’-hidrokloridot feloldunk 100 írl ecetsavban és 70 °C hőmérsékleten állancó keverés közben hozzácsepegtetünk 12 ml ecetsavban feloldott 1,2 ml brómot. Az így előállított elegyet 1 órán keresztül 70 °C hőmérsékleten tartjuk, majd bepároljuk, szokásos módon feldolgozzuk, és 2,1 g 5-metil-6-[2- (4-piridil)-5-benzimidazolil]-piridazin-3- -ont állítunk elő. 330 °C-ig nincs olvadáspont. Rr = 0,17 (szilikagél; CHCb/CHrOH = 9:1). 8. példa 3,05 g „M" vegyületet, 2,5 g 2,3-diklór-5,6-dicián-l,4-benzokinon (DDQ) és 25 ml dioxánt elegyítünk, az elegyet 10 órán keresztül nitrogén atmoszférában forraljuk. Az elegyet bepároljuk, szokásos módon feldolgozzuk, és ily módon 1,6 g 5-metil-6-[2-(4-píri-dil)-5-benzimidazolil]-piridazin-3-ont állítunk elő. Rr = 0,17 (szilikagél; CHCb/CHaOH = 9:1). 9. példa : 0,7 g piridin-4-aldehidet, 21,8 g (Ila) képletű vegyületet, 15,4 g benzilidén-malon-dinitrilt szuszpendólunk 500 ml etanolban, az elegyet 3 órán keresztül forraljuk. Az elegy ít szokásos módon feldolgozzuk, és ily 7 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
