195804. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piperidin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
9 199804 10 nátrium-hidrogén-szulfitot, metil-parabent, propil-parabent, stb.)i stabilizálószert (például citromsavat, nátrium-citrátot, ecetsavat, stb.), szuBzpendálószert (például metil-cellulózt, polivinil-pirrolidont, aluminium-sztearátot, stb.), diszpergálószert, vizes hígitóanyagot (például vizet), alapviaszt (például kakaóvajat, polietilén-glikolt, fehér petróleumot, stb.) tartalmazhat. A találmány szerinti eljárással előállított aktiv hatóanyag dózisa különböző tényezők, mint például a beteg tömege és/vagy kora, és/vagy az allergiás betegség súlyossága, továbbá az adagolás módjának függvénye. Általában az (I) általános képletű, a találmány szerinti eljárással előállított anyag vagy gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós sója optimális dózisa ember esetében 0,1-100 mg/kg. A találmány szerinti eljárást az alábbi példákon részletesen bemutatjuk. 1. példa (1) 110,1 g 4-klór-l-metil-pipcridin, 117,3 g 2-fluor-tiofenol és 170,8 g kálium-karbonát 1 liter dimetil-formamidban készült elegyét 2 óráig 90 °C-on keverjük, majd leszűrjük. A szürletet vákuumban bepéroljuk és az olajos maradékot telitett sóoldattal hígítjuk, majd háromszor dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumokat magnézium-szulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk, majd desztillációval tisztítjuk. 111,1 g sárga olajos 4-(/2-fluor-fenil/-tio)-l-metil-piperidint kapunk. F.p.: 119-123 °C / 54 Pa. IR (film): 3060, 2930, 2840, 2780, 2720, 2670 cm'1. NMR (CDCb), S): 1,3-2,2 (6H, m), 2,25 (3H, s), 2,65-3,35 (3H, m), 6,85-7,65 (4H, m). 2 (2) 107,6 g 4-(/2-fluor-fenil/-tio)-l-metil-piperidin 538 ml száraz diklór-metánban készült oldatéhoz keverés és jeges hűtés közben 1,5 óra alatt 91,4 g klór-hangyasav-fenil-észtert 269 ml száraz diklór-metánban készült oldatát csepegtetjük. A kapott oldatot 30 percig jeges hűtés mellett, majd 1,5 óráig szobahőmérsékleten keverjük, ezután 1 n sósavval hígítjuk. A diklór-meténos fázist elválasztjuk, 5%-os nátrium-hidroxid oldattal és telített sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszáritjuk, és szilikagélen diklór-metán eluens alkalmazásával kromatográfiásan tisztítjuk, 133,9 g sárga olajos anyagot kapunk. 0,49 g olajos terméket hexánból átkristályosítunk, és 0,25 g színtelen por fenil-4-(/2-fluor-fenil/-tio)-1-piperidin-karboxilátot kapunk. O.p.: 58-60 °C IN (Nujól): 1730, 1710 cm'1. NMR (CDCb, &): 1,3-2,25 (4H, m), 2,85-3,75 (3H, m), 3,9-4,35 (2H, m), 6,9-7,65 (9H, m). (3) 122,2 g fenil-4-(/2-fluor-fenil/-tio)-1-piperidin-karboxilát 1,10 1 kloroformban készült oldatához keverés közben jeges hűtés mellett 25 perc alatt 73,2 g 3-klór-perbenzoesavat adunk, majd az elegyet további 1 óráig ugyanezen a hőmérsékleten keverjük. Ezután 15 perc alatt, keverés közben ugyanezen a hőmérsékleten további 66,9 g 3-klór-perbenzoesavat adunk az elegyhez. A reakcóelegyet 1 óráig szobahőmérsékleten keverjük, majd leszűrjük. A szűrletet nátrium-hidrogén-szulfit oldattal, nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, és telített sóoldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton megszáritjuk és vákuumban bepároljuk. A szilárd maradékot diizopropil-éter és etil-acetát oldószerelegyból átkristályosítjuk, 102,2 g színtelen por fenil-4-(/2-fluor-fenil/-szulfonil)-l-piperidin-karboxilátot kapunk. 0 p.: 160-161 °C. IR (Nujól): 1740, 1720, 1330, 1150 cr1. NMR (CDCb, &): 1,7-2,3 (4H, m), 2,75-3,75 (3H, m), 4,25-4,5 (2H, m), 7,0-8,15 (9H, m). (4) 97 g fenil-4-(/2-fluor-fenil/-szulfon:l)-l-piperidin-karboxilát és 1,11 liter 48%os hidrogen-bromid elegyét 1 órán át visszafclyatás mellett forraljuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot 700 ml vízben sr.uszpendáljuk, a szuszpenzió pH-ját 20%-os nátrium-hidroxid oldattal (370 ml) lúgosra állítjuk be, majd kétszer diklór-metánnal extrahéljuk. Az extraktumokat egyesitjük, magnézium-szulfáton megszáritjuk és leszűrjük. Az oldatot metanolos sósavval kezeljük, majd vákuumban szárazra pároljuk. A porszerű maradékot etanollal és dietil-éterrel mossuk, és színtelen por 4-(/2-fluor-fenil/-szulfonil)píperidin-hídrokloridot kapunk (67,85 g). O.p.: 264-265 °C. IP (Nujol): 2800-2300, 1340, 1320, 1150 cm*1. NMR (DMSO-ds, á): 1,65-2,35 (4H, m), 2,65-4,0 (5H, m), 7,35-8,1 (4H, m), 9,4 (2H, széles s). (5) 65,20 g 4-[(7-/trifluor-metil/-4-ldnolil)-amino)-benzoil-klorid-hidrokloridot adagolunk lassan szobahőmérsékleten 47,0 g 4- (/2-fluor-fenil/-szulfonil)-piperidin-hidroklorid és 117,2 ml trietil-amin 1,01 liter száraz diklór-metánban készült, kevert elegyéhez. A reakcióelegyet 1 óráig ugyanezen a hőmérsékleten, majd 0,5 óráig hűtés közben keverjük. A kivált csapadékot leszűrjük, diklór-metán és víz elegyével mossuk, majd kloroform és metanol elegyében szuszpendál-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
