195803. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, helyettesített fenil-piperazin-származékok és az ezt tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
13 I ;ir>Ho:< M 6. vizsgálni Az nmfdmin által indukált forgási viselkedés patkányoknál {V. Ungerslcdt, Acta I’hys. Scand. Suppl., 367. kötet, 1-93. old. /1971/) A vizsgálatban Ungerstodt (1971) módszerét alkalmaztuk a következő eltéréssel: A 6-hidroxi-dopaminnak (6-OHDA) a subsztancia nigra pars compacLa-jába való injektálása helyett az anyagot valamivel a substancia nigra alá injektáltuk. Emellett a 6-OHDA-oldalban az aszkorbinsav koncentrációját 0,01%-ra csökkentettük, hogy az antioxidánsnak a nem specifikus hatásét elkerüljük. Nőstény Wister patkányokat (testtömegük 180-220 g) Thalamonal-lal altattunk (1 ml/kg) és patkányoknál alkalmazott sztereóink Likus berendezésbe ’(David Kopf Instr.) helyeztük. A koponya exponálása után az A. 1,0, L 1,0 értéknél (König és Klippeel Atlas) lyukat fúrtunk a csontba. Ezután az agyba a 0-értékhez viszonyítva -2,8 mm mélységbe polietilén katéter útján 10 p-es Hamilton-fecskendővel összekötött llamilton-injekciós tűt (0,25 mm OD) vezettünk he. A fecskendőit clőiszür frissen képszéleit 6-OlIDA-t oldattal tőiltőittük meg. Erinek előállításához 2 mg 6-01)llA-t (SIGMA) 1 ml 0,9%-oi; kouy hasii-oldat.bari oldotlunk, amely 0,01% aszkorbinsavat larlalmazntt. A kapott oldatból >1 pl-t állandó 1 pl/peru infúziós sebességgel adagoltunk be. Az infúzió 5 után mintegy 1 perccel a tűt eltávolítottak és helyét űsszovnrrtuk. A kezelést követőien 3-4 héttel az állatokat 50 fig npomorfin beadagolása után rolométerben vizsgáltuk. Csak azokat az állalokat 10 használtuk fel u későbbi kísérletekben, amelyek a 60 perces megfigyelési idő* alatt legalább 200-300 fordulatot végeztek. Ezután 2,5 mg/kg D-amfelamint injektáltunk szubkután az (A), (B) és (C) jelű vizsla gálati vegyüld intraperiloncális adugolásáL követően 30 perccel vagy orális adagolást követően 60 perccel. Az állatokat a rotométer rekeszeibe helyeztük. 210 perces megfigyelési idő alatt (az amfetamin injektálás után) terális rotációkat és mikroKzámitógéprondszcrrcl (HP-86) kinyomtattuk. A vizsgálati idő alatt tapasztalt őisszes forgásnak a száma a vizsgí'ilati vegyöletek forgást gátié) hatására jellemző. Kontrollként olyan állatokat, alkalmaztunk, amelyeket nem kezeltünk a vizsgálati vegyülotekknl. A következő, táblázatban megadott fEDso-érlékekol lineáris regressziós analízissel vagy grafikusan határoztuk meg. II. táblázat Az 1-6. kísérletek eredményei A vizsgálat száma__________________________________A vegyülőIek (A) (B) (C) Elbo (mg/kg) GátlBB (%) 1.2 >10 22 1 mg/kg mennyiségnél 77 36 28 10 mg/kg mennyiségnél Növekedés (%) 92 72 47 DOPAC konc. 247 119 46 L-DOPA konc. 50 34 0 EDso (mg/kg) 0.44 >10 9 EDso + 300% (mg/kg) 2.4 18 >30 ED50 (mg/kg) 0.44 >10 9 A táblázat adatai világosan mutatják, hogy az (A) jelű vegyület lényegesen erősebb neuroleptikuB hatású, mint az ismert (B) és (C) jelű vegyületek. Az 1. vizsgálatban (az apomorfin által indukált mászási viselkedés gátlása) és a 4. vizsgálatban (az amfetamin-toxicitással szembeni vódőhatás) kapott EDso-érlékek az (A) jelű vegyületnél a (B) és (C) jelű vegyületnél kapott értékek 1/10-1/20 részei. Ez azt jelenti, hogy az (A) jelű vegyüld 10-20-szor hatásosabb, mint a (B) és (C) jclői vegyületek. A 3. és 6. vizsgálat neurokémiai eredményei ugyanezt orőisitik meg. A 2. vizsgálat szintén mutatja az (A) jelű vegyüld erősebb neuroleplikus aktivitását. 50 SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (1) képiétől fenil-pipernzin-szárinazék valamint fiziológiailag elviselhető sói előállítására, azzal jellemezve, hogy 55 a) egy (IJ) általános képldű vcgyüldct- a képletben Hal jolontéso hnlogér.al.om - a (III) képldű vegyülettel reagálta íjuk, vagy b) a (IV) képletü vegyületet egy (V) általános képiétől vegyülettel - a képletben Hal 60 jelentése a már megadott - rcagáltatjuk, vagy c) a (VI) képldü vegyületet egy (VI1) általános képletü vegyülettel - a képletben Hal jelentése a már megadott - reagáltatjuk, 65 vagy 8
