195802. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-ciklopropil-6-fluor-7-(pirrol-1-il)-1,4-dihidro-3-karboxi-4-oxo kinolin és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
I 95802 4 3 A találmány tárgya eljárás új, 1-ciklopropil-6-fluor-7~(pirrol- 1 —i 1) — I ,1-dihidro-3- -karboxi-4-oxo-kinolin és ilyen vegyületet tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány szerinti eljárással előállított vegyület, az (I) képletnek felel meg. A találmány szerinti eljárással előállított új vegyület antimikróbás, különösen antibakteriális és fungicid hatással rendelkezik. Az antibakleriális hatás különösen erős Cram-pozitív és Gram-negatív baktériumok esi-íében. Az (I) képletű új veg'yületet az A reakcióvázlat szerint nyerjük, és részletesen a következő példával mutatjuk be. 1. példa 2.5- Difliior-4-(pirrol-1 -il)-benzoosav előállítása 5,2 g (0,03 mól) 2,5 difhior-4-anuno-benzoesavat (o.p.: 250-253 °C) 00 ml jégecetben oldunk, hozáadunk 4 g (0,03 mól) 2,5-dimetoxi-tetrahidrofuránt, 10 percig forraljuk, majd 20 ml vizet adunk hozzá és lehűtjük. A kiváló csapadékot szűrjük, vízzel mossuk. A termék mennyisége 5,3 g o.p-ja 196-198 °C. 2.5- Di fluor-4-(pírról-1-il)- be nzoesavk Jorid előállítása 4 g (0,018 mól) 2,5-difluor-4-(pirrol-l-il)-benzoesavat és 3,74 g (0,018 mól) PCls-ot 10 percig 110 °C-on melegítünk, majd lehűtjük szobahőmérsékletre, hozzáadunk 30 ml kloroformot, a kapott oldatot aktív szénnel színtelenítjük, szűrjük és szárazra pároljuk. A maradékot hexánból átkristályosítva 3,4 g terméket nyerünk, o.p-ja 82-85 °C. Btil-2,5-difluor-4-( pírról- 1-il)-benzoil-acelát előállítása 0,39 g (0,016 mól) magnéziumforgácsot, 0,35 ml abszolút elanolt és 0,2 ml szén-tetraklorídot keverővei, szárítócsővel felszerelt, adagolótölcsérrel és hőmérővel ellátott 100 ml-es háromnyakú lombikba teszünk, majd a reakciókeveróket a reakció beindulásáig lassan melegítjük, 15 percig keverjük, majd 15 ml vízmentes dielil-étert adunk hozzá. Ezután 2,48 ml (0,0155 mól) dietil-malonát.ot és 1,4 ml (0,024 mól) abszolút etanolt 5 ml vízmentes dietil-éterben oldva adagolunk hozzá és a keveréket 5 órán át visszafolyatással melegítjük. Ekkor 3,4 g (0,0141 mól) 2,5-dif luor-4-(pírról-1-il)-be nzoesavk loridot adagolunk 10 ml dietil-éterben oldva és a visszafolyatést még 1 órán át folytatjuk. Ekkor a keveréket lehűtjük, 25 ml 5%-os kénsavat adunk hozzá, a két réteget elválasztjuk, (2 x 10 ml dietil-éterrel extraháljuk, az éteres fázisokat, egyesítjük, nátrium-szulfikton szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot 20 ml 1:1 arányú viz)et.il-alkohol elegyóbeii felvesszük, 0,2 g toluolszulfonsavat adunk hozzá és 18 órán át visszafolyatjuk. Ezután lehűtjük, 2 x 20 ml dietil-éterrel exlraháljuk, az éteres oldatot 10%-os nótrium-hídrogén-karbonát oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szárazra pároljuk, amikoris 1,1 g olajos anyagot nyerünk. Spektroszkópiai adatok: >H NMR, S (CCIi): 1,2 (t, 311, J = 7 Hz); 1,3 (t, 3H, J = 7 Hz); 3,15 (s, 2H); 4,1 (q, 2H, J = 7 Hz); 4,15 (q, 2H, J = 7 Hz); 5,7 (s, 1H); 6,2 <tn, 211); 6,9 (m, 2H); 6,95 (q, 1H, J = 7 Hz); 7,0 (q, 1H, J = 7 Hz); 7,50 (q, 1H, J = 7 Hz); 7,55 (q, 1H, J = 7 Hz); 12,6 (s, 1H, enol). E'ül-3-ciklopropil-amino-2-(2,5-difluor-4- -pirrol- 1-il-benzol! )-akr Hát előállítása 1 g (0,0068 mól) orto-hangyasav-etil-észtert adunk 1,1 g (0,00315 mól) 3 ml ecetsavanhidriddel készült etil-2,5-difluor-4-(pirrol-l-il)-benzoilacclát oldatához, majd 3 órán át viaszai olyatás mellett melegítjük. Ezután szárazra pároljuk, a maradékot 10 ml etanolban oldjuk, hozzáadunk 0,3 ml (0,0034 mól) ciklopropil-amint és a keveréket szobahőmérsékleten 1 órán ót állni hagyjuk. Ezután szárazra pároljuk, az olajos maradékot 3 x 300 ml forró hexánnal extraháljuk, a hexános frakciókat egyesitjük, 20 ml-re betöményítjük és 12 órán ót 5 °C-on állni hagyjuk. A kiváló kristályok mennyisége 0,41 g, o.p-ja 90-92 °C. Etil- 6-fhior-7-(pirrol-1 -iI)-l-ciklopropil-l,4-dihidro-kinolin-4-oxo-3-karboxilái előállítása 0,07 g (0,00115 mól) nétrium-hidridet 6051-os olajos szuszpenziója formájában 10 ml vízmentes dioxánban oldott 0,41 g (0,00114 mól) etil-3-ciklopropán-amino-2-(2,5- -difluor-4-pirrol-l-il-benzoil)-akrilsthoz adagolunk, majd 80 °C-on 2 órán ót nitrogénatmoszférában melegítjük, lehűtjük, hozzáadunk 30 ml vizet, a kiváló csapadékot szűrjük, vízzel mossuk. A termék mennyisége 0,3 g, o.p-ja 216-219 °C. 6-Fluar-?-(pirrol-l-n)-ciklopropil-l,4- -dihidr ok inolin-4-oxo-3- kar bonsav előállítása 0,3 g etil-6-fluor-7-(pirrol-l-il)-ciklopropil-l,4-dihidiokinolin-4-oxo-3-karboxilátot 5 ml 10%-os nátrium-hidroxid oldattal, 2 ml vízzel és 5 ml etanollal 2 órán át visszafo-10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
