195801. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-etil-6-fluor-7-piperazino-4-oxo-1,4-dihidro-kinolin-3-karbonsav előállítására
I 95KÍI i 8 tében. A bórsavai fokozatosan adagoljuk az ecetsavanhidridhez, miközben a reakcióelegy hőmérséklete 88 “C-ra emeljük. Ezután lassan 110 °C-ra emeljük a reakcióelegy hőmérsékletét és 8,79 g etil-{ l-elil-6-fluor-7-klór-4-oxo-1,4-dihidro-kinolin-kni-boxilát)-ot adunk hozzá, amelyet előzőleg 18 ml 96 vegyes %-os er.etsavban melegen feloldottunk. A narancsvörös éles oldatot 2 órán át 110 “C-on kevertetjüky majd hűlni hagyjuk. A kivált kristályokat kiszűrjük, vízzel többször, metanollal egyszer mossuk és szárítjuk, így 10,8 g (92,1%) vajszínű (l-etil~6-fluor-7- -klór-4-oxo-l,4-dihidro-kinolin-3-karbonsav-bórdiacetoxi)-anhidridet kapunk, amely 273 “C-on bomlik. Analízis a CioíIuBClFNO7 képlet alapján: Számított: 0 = 48,35%, H = 3,55%, N = 3,52%, Talált: C = 48,2%, H c 3,5%, N = 3,2%. 3. példa 39.8 g (1-etil-6-fluor-7-klór-4-oxo-l ,4--dihidro-3-kinoin-karbonsav-bór-di{propioniloxij-anhidridet és 17,2 g piperazint reagáltatunk 160 ml dimetil-szulfoxidban 1 órán át 110 "C-on. Ezután 400 ml 3 vegyes %-os nátrium-hidroxid vizes oldatát adjuk a reakcióelegyhez és 1 órán át refluxáltatjuk. Ezután 60 °C-ra hűtjük és 7,5 ml 96 vegyes %os ecetsavval a pH-t 7 értékre állítjuk. A sűrű masszát 200 ml hideg vízzel hígítjuk, majd 1 órán át hűtőszekrényben 5 “C-on hűtjük. A kivált kristályokat kiszűrjük, 2 x 100 ml hideg vízzel, majd 20 ml hideg metanollal mossuk, vákuumban 100 °C-on súlyállandóságig szárítjuk. így 25,9 g vajszínű l-elil-6-fluor-4-oxo-7-pipera/.ino-l,4- -dihidro-kinolin-3-kar bonsavat kapunk, amely olvadáspontja 218-220 °C. Az így előállított anyag az 1. példában előállított anyaggal bármilyen arányban elkeverve olvadáspont-csökkenést nem mutat. 4. példa 39.8 g (1 -etil-6-fluor-7-klór-4-oxo-l,4- -dihidro-3-kinolinkarboxilál-O3, O^-biszfacetát-0)-bórt és 17,2 g piperazint reagáltatunk 160 ml dimetil-szulfoxidban 15 percen át 110 °C-on. Ezután 400 ml 3 vegyes %-os nátrium-hidroxid vizes oldatát, adjuk a reakcióelegyhez és 1 órán át refluxáltatjuk. Majd 60 “C-ra hűtjük és 7,5 ml 96 vegyes %-os ecetsavval az elegy pH értékét 7-re állítjuk. A világos kristálymasszát 200 ml vízzel hígítjuk, 1 órán át 5 “C-on hűtjük, majd a kivált kristályokat kiszűrjük, 2 x 100 ml hideg vízzel és 20 ml metanollal mossuk, vákuumban 100 °C-on súlyállandóságig szárítjuk. így 27,6 g l-etil-6-fluor-4-oxo-7-piperazino-1,4-dihidio-kinolin-3-karbonsav:i( kapunk, amely olvadáspontja 218-220 “C, és az 1. példában előállított anyaggal bármely arányban elkeverve olvadáspont-csökkenést nem mutat. 5. példa 39,8 g (l-etil-6-fluor-7-klór-4-oxo-l,4- -dihidro-3-kinolinkarboxilát-O4 5, Ckj-biszíacetál-0)-bórt és 25,8 g piperazint 160 ml dimetil-szulfoxidban 15 percig reagáltat.unkjx 80- 90 °C-on, majd 400 ml 3 vegyes %-os nátrium-hidroxid vizes oldatát adjuk a reakcióelegyhez és 1 órán át refluxáltatjuk. Ezután 50 °C-ra hűljük és 14 ml 96%-os ecetsavval az elegy pH értékét 7-re állítjuk, majd 200 ml vízzel meghigitjuk. 1 óra 5 “C-on való hűtés után a kivált kristályokat kiszűrjük, 2 x 100 ml hideg vízzel és 20 ml hideg metanollal mossuk, vákuumban súlyállandóságig szárítjuk 100 “C-on. így 28 g l-etil-6-fluor-4-oxo-7-piperazino-l,4-dihidro-kinolin-3-karbonsavat kapunk, amely 219-220 “C-on olvad, és az 1. példában előállított anyaggal olvadáspont-csökkenést nőm mutat. 6. példa 0,9938 g (l-etil-6-fluor-7-klór-4-oxo-1 .l-dihidro-S-kinolinkarboxilát-O3, O^-bisz-(acetát-O)-bórt és 1,0767 g piperazint 3 ml d metil-szulfoxidban 30 percig 110 “C-on reagáltatunk, majd 12,5 ml 5 vegyes %-os nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldatát adjuk hozzá és 2 órát refluxáltatjuk. A lehűlt reakcióelegyet 0,55 ml 96%-os ecetsavval 6,8 pH értékre savanyítjuk, majd egy éjszakán át 5 “C-on hűtjük. A kivált kristályokat kiszűrjük és hideg vízzel mossuk. Szárítás után 0,757 g l-etil-6-fluor-4-oxo-7-piperazino-l,4- —dihidro-kinolin-3-karbon savat kapunk, amely 217-220 “C-on olvad és az 1. példában előállított anyaggal bármilyen arányban elkeverve olvadáspont-csökkenést nem mutat. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az I képletű vegyület és gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely V általános képletű vegyületet, - a képletben R1 és R2 jelentése 2-6 szénatomos alifás aciloxi-csoport, -VI képletű aminnal vagy sójával reagáltatunk és a kapott VII általános képletű vegyületet - a képletben R1 és R2 jelentése n fent megadott - izolálás utón, vagy izolálás nélkül hidrolizáljuk, és a kapott 1 képletű vegyületet kívánt esetben sójává alakítjuk, vagy sójából felszabadítjuk. 5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
