195801. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-etil-6-fluor-7-piperazino-4-oxo-1,4-dihidro-kinolin-3-karbonsav előállítására
i95801 4 3 A találmány tárgya az I Képletű 1-etil-6-flupr-7-piperazino-4-oxo- 1, 1 -dihidro-kino- Hn-3-karbonsav és gyógyászatilag alkalmazható sói előállítására vonatkozik. Ismeretes, hogy az I képlet ű kirtolin-karhonsavat kiemelkedő aiilihakteriális hatása miatt a gyógyászatban széles körben alkalmazzák húgyúti és szisztémás bakteriális eredetű megbetegedések gyógyítására (búr. J. Chemolher. Antibiot. 1983, 3, 9 és 47 oldalak, J. Antiraicrob. Chemolher. 1984, 13, Suppl., 99, 107, és 113 oldalak). Az I képletű kinolin-karbonsavat például II képletű l-etil-6-fluor-7-klór-4-oxo~l,4- -dihidro-kinolin-3-karbonsav és piperazin reagáltatásával (863 429 számú, 870 576 számú belga szabadalmak, 80 33, 453 számon közzétett japán bejelentés és J. Med. Chem. 1980, 23, 1358), vagy a IIT képletű elil-(l-etil-6-fluor-7-klór-4-oxo-l,4-dihidro-kinolin-3-karboxilát) és piperazin reakciójában képződő IV képletű etil l-etil-6-fluor-7-piperazino-4-oxo—l,4-dihidro-kinolin-3-karboxilát hidrolízisével (879 106 számú és 890 223 számú belga szabadalmak) állítják elő. Ezen eljárások közös hátránya, hogy a hetes helyzetű klóratom cseréjét piperazinnal erélyes reakciókörülmények között, 115- 175 °C-on 5-19 órán át, adott esetben nyomás alatt végzik. Ezen kívül a reakció nem regioszelektív, a fenti körülmények között részben a hatos helyzetű fluoratom is reagál a piperazinnal (J. Med. Chem. 1980, 23, 1358.). Az 59 122 470 sz. japán nyilvánosságrahozatali iratban ismertetett megoldás szerint az l-etil-6-fluor-7-helyetlesített-4~oxo-l,4-dihidro-kinolin-3-kar bon savakat bór-trifluoriddal vagy hidrogén fluoro-boráttal etil-l-etil-6-fluor-7-klór-4-oxo-l,4-dihidro-kinolin-3-karboxilátból előállított (/l-etil-6-fluor-7-klór-4-oxo-l,4-dihidro-kinolin-3-karboxiláto-03, OV-difluoro-bór)-vegyületc;n keresztül állítják elő. Az eljárás hátránya, hogy az alkalmazott fluorbórsav, illetve bórtrifluorid rendkívül korróziv és toxikus anyag, ami az eljárás nagyipari megvalÓBÍtása esetén komoly nehézséget jelent. Az eljárás során keletkező anyalúg kezelése környezetvédelmi problémákat vet fel. Találmányunk Bzerint az I képletű karbonsav egyszerű úton, regioszelektiven, jó hozammal, rövid reakcióidő és nem korrózív reagensek alkalmazáséval állítható elő az V általános képletű borát származékok (mely képletben R1 és RJ jelentése 2-6 szénatomos aciloxi-csoport) és a VI képletű amin reagáltatása során képződő VII általános képletű borát-származékok (mely képletben R1 és RJ jelentése a fentiekben megadott) hidrolízisével. Az eljárás előnyős foganatosítási módja szerint az V általános képletű borát-származékokat (mely képletben R1 és Kz jelentése a feriLickben megadott) izolálás nélkül alakítjuk az I képletű kinolin-3-karbonsawá. Az V általános képletű borát származékokat, adott esetben inert szerveB oldószer és savkötő jelenlétében reagáltaljuk a VI képletű aminnal. Inert szerves oldószerként előnyösen alkalmazhatunk savamidokat, például diinetilformamidot, dimetilacetamidot, ketonokat, például acetont, metil-etil-ketont, étereket, például dioxánt, tetrahidrofuránt, dietil-étert, észtereket, így etil-acetátot, metil-acetátot, etil-propionátot, szulfoxidokat, így dimetil-szulfoxidot, alkoholokat, például metanolt, etanolt, 1-decanolt, butanolt. Savmegkötőként szerves és szervetlen bázisokat alkalmazhatunk. Szerves bázisként trialkilaminokat, például trietilamint, tributilamínt, ciklusos aminokat, így piridint, 1,5- -diazabiciklo(5,4,0)undec-5-ent, 1,5-diazabiciklo{4,3,0)non-5-ent, l,4-diazabiciklo(2,2,2) oktánt, míg szervetlen bázisként alkáli fémek és alkáli földfémek hidroxídjait és karbonátjait alkalmazhatjuk. Így alkalmazhatunk savmegkötőként kálium-karbonátot, kálim-hidrogén-karbonátot, nátrium-hidroxidot, kálcium-hidroxidot. Kívánt esetben savmegkötőként alkalmazhatjuk a VI általános képletű amin feleslegét. Az V általános képletű bőr származékokat és a VT képletű amint az alkalmazott oldószertől is függően 0-200 °C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk 0,5-10 órás reakcióidő mellett. Az alkalmazott reakcióidő függ a választott reakcióhómérséklettól. A reakciőhÓ- mérséklet emelése rövidebb reakcióidő alkalmazásét teszi lehetővé. Kívánt esetben a fentiektől eltérő körülményeket is alkalmazhatunk. A VII általános képletű bórátokat (mely képletben R1 és RJ jelentése a fentiekben megfcdott) kívánt esetben izolálás után, savas vagy bázikus körülmények között hidrolizáljuk az I képletű kinolin-3-karbonsav származékká. A VII általános képletű vegyület például hűtés hatására kiválik a reakcióelegyből, melyből Így adott esetben szűréssel vagy centrifugálással kívánt esetben kinyerhető. A bázikus körülmények között végzett hidrolízisnél előnyösen alkalmazható alkáli fémek hidroxidjai vagy karbonát sói, továbbá alkáli földfémek hidroxidjai vizes oldata. Eljárásunk különösen előnyős kivitelezési módja esetén a VII általános képletű vegyületek hidrolízisét nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, nátrium-karbonát, kálium-hidrogén-karbonát, kálium-karbonát, kalcium-hidroxid vizes oldatával melegítéssel hajtjuk végre. Kívánt esetben a hidrolízist szerves bázisok, például trietilamin alkalmazásával is elvégezhetjük. A savas körülmények között végzett hidrolízisnél előnyösen alkalmazhatjuk ásványi savak vizes oldatét. Eljárásunk különösen előnyös megvalósítási módja szerint a r, 10 15 20 or i- ^ 30 35 40 45 50 55 60 65 3
