195800. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4H-benzo [4,5]-ciklopenta [1,2-b] tiofén származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
9 195800 10 vizsgálandó anyagot, és 1, 3, valamint 5 órával utána az állat lábízületének a hajlítésát megismételjük. Feljegyezzük azt a nyomást, amelynek alkalmazása mellett az állat hangot ad; minden egyes patkány és minden egyes idópont esetében három méréB átlagát vesz- Bzük figyelembe. A fájdalommal szemben védetteknek tekintjük azokat az állatokat, amelyek esetében a hangadás küszöbértéke a kontrollokon mért értékhez képest megkétszereződik. Minden egyes, a kezelést követő időpontra kiértékelt EDso érték (a kiértékelést probitoB módszerrel végezzük) azt az adagot jelenti, amelynek alkalmazása után az állatok 50%-a védetté válik. A találmány szerinti - például az (I) általános képletű vegyületek - e vizsgálat során 3,2-100 mg/testsúly-kg adagban hatásosak. Gyulladáscsökkentő hatásuk alapján indokolt a találmány szerinti vegyületek - például az (I) általános képletű vegyületek éB azok gyógyászati szempontból alkalmas sói, valamint fiziológiai körülmények között hidrolízisre hajlamos és fiziológiai szempontból elfogadható észtereik alkalmazása gyulladások - például ízületi gyulladás és reumás megbetegedések, így a folyamatosan rosszabbodó, krónikus Bokízületi gyulladás (polyarthritis chronica progrediens), valamint egyéb krónikus gyulladásos állapotok kezelésére, ha az arthritis elleni kezelés indokolt. Lézcsökkentő hatásuk alapján indokolt a fenti vegyületek alkalmazása a láz megfékezésére vagy csökkentésére, például lázzal járó fertözéses megbetegedések vagy más olyan, kóroB állapotok eBetén, ahol kiegészítő lézcsökkentő terápia indokolt. Fájdalomcsillapító hatásuk alapján indokolt a fenti vegyületek alkalmazása fájdalomcsillapító szerekként, különösen a gyulladásos állapotokkal járó fájdalom enyhítésére. A fenti alkalmazási területek céljára szükséges adagok természetesen váltakoznak az adagolás módjától, a kezelésre szoruló egyén állapotától és a kivánt terápiás hatástól függően. A javasolt napi adag gyulladáscsökkentő és fájdalomcsillapító hatás elérése céljából körülbelül 350 mg-tól körülbelül 2,0 g-ig, lázcsökkentő hatás elérése céljából körülbelül 1,0 g-tól körülbelül 4,0-ig terjed, amelyet célszerűen egyszerre, vagy napi 2-4 részre elosztva, vagy késleltetett felszabadítást biztosító (retard) formában adagolunk. Ha a cél a gyulladás- és fájdalomcsillapító hatás, akkor az orális adagolás céljára alkalmas adagolási formák hatóanyag tartalma körülbelül 80 mg-tól körülbelül 1,0 g-ig terjed. Ha a cél a lázcsökkentő hatás, akkor az orális adagolás céljára alkalmas forma hatóanyagtartalraa körülbelül 250 mg-tól körülbelül 2,0 g-ig terjed. Az orális adagolás céljára alkalmazott gyógyszerforma a hatóanyagot szilárd vagy folyékony, gyógyászati szempontból elfogadható hígító- vagy vivóanyaggal összekeverve tartalmazza. A fentebb említett alkalmazási területekkel kapcsolatban különösen hangsúlyozzuk, hogy a találmány szerinti - például az (I) általános képletű - vegyületek az ismert nem-Bzteroid gyulladáscsökkentő hatóanyagokkal összehasonlítva meglepő módon lényegesen kevesebb mellékhatást idéznek elő, különösen fekélyt előidéző (ulcerogén) hatásuk csekélyebb. Mindezek alapján a találmány olyan gyógyszerkészítmény előállítását teszi lehetővé, amely hatóanyagként egy 10-es helyzetben 1-4 szénatomos alkoxi-csoportot tartalmazó cC-[4H-benzo(4,5)ciklohepta(l,2-b)tiofen-4-ilidén]-karbonsavat - például egy (I) általános képletű vegyületet - gyógyászati szempontból alkalmas hígító- és segédanyagokkal összekeverve tartalmazza. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek - ahol Ki jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, és az A gyűrű adott esetben halogénatommal vagy hidroxilcsoporttal szubsztituált -Z/E izomerelegyeinek vagy a Z izomernek az előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - ahol Ra jelentése Ci-t alkilcsoport, míg Rí és A jelentése a fenti -, amely Z/E izomerelegy alakjában van jelen, hidrolizálunk; és kivánt esetben Z-izomer alakú (I) általános képletű vegyületek előállítása céljából - ahol Rí és A jelentése a tárgyi körben megadott meghatározás szerinti - a Z-izomert elkülönítjük a Z/E izomerelegytól, és az így kapott (I) általános képletű vegyületet elkülönítjük. (Elsőbbsége: 1984. 09. 28.) 2. Eljárás (I) általános képletű vegyületek - ahol Rí jelentése 1-4 Bzénatomos alkilcsoport, és az A gyűrű szubsztituálatlan -Z/E izomerelegyeinek vagy a Z izomernek az előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet -ahol R2 jelentése C1-1 alkilcsoport, míg Rí és A jelentése a fenti -, amely Z/E izomerelegy alakjában van jelen, hidrolizálunk; és kívánt esetben Z-izomer alakú (I) általános képletű vegyületek előállítása céljából ahol Rí és A jelentése a tárgyi körben megadott meghatározás sze rinti - a Z-izomert elkülönítjük a Z/E izomerelegytól, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
