195799. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-dezmetil-mevalonsav származékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények és a hatóanyagok előállítására

(II) általános képletű kiindulási vegyületek előállítása (1. reakcióvázlat, Z jelentése -Oh- csoport)

1. példa

A (IX) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló általános leírás [L. A. Walter és mtársai, J. Heteroxycl. Chem. 14, 47 (1977)).

Is példa

(R3, R1 jelentése hidrogénatom, Rl jelentése 2-tienil-csoport)

(IXa) képletű vegyület előállítása

(2-tienil)-2- (metoxi-metil)-íenil-wetanol

Éteres sósavoldattal megmaratunk 6,34 (0,26 mól) magnézium-forgácsot, és ezután jól megszáritjuk, majd jód kristállyal elegyítjük, és ráftntünk 60 ml absz. tetrahidrofuránt.

500 ml absz. tetrahidrofuránban feloldott 50 g (0,25 mól) 2-metoxi-metil-bróm-benzolt (2-bróm-benzil-metil-éter VII) lassan hozzácsepegtetünk. A Grignard-reakció befejeződése után 50 °C hőmérsékleten 200 ml absz. tetrahidrofuránban feloldott 27,9 g (0,25 mól) 2-tiofénaldehidet (VIII) lassan hozzácsepegtetünk. Ezután az elegyet 2 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt hevítjük. A tetrahidrofuránt vákuumban le desztilláljuk, majd a szerves fázisokat összeöntjük, és magnézium-szulfát felett szűrjük, szárítjuk és vákuumban bepároljuk.

Kitermelés: 60 g, 76% (IXa)

Rí = 0,42, Eluens: ciklohexán/ecet-észter

1 : 1

lb-li példa

A (IXb)-(IXi) képletű vegyületeket az la példához hasonló módon állítjuk elő (1. táblázat).

2, példa

A (X) általános képletű vegyületek előállítási eljárására szolgáló leírás - A módszer

2a példa

RJ, R3 jelentése hidrogénatom, R1 jelentése 2-tienil-csoport

(Xa) képletű vegyület előállítása

2-tienil-2- (metoxi-metil)-fenil-keton

Az la. példában előállított 46 g (0,2 mól) (2-tienil)-2-(metoxi-metil)-fenil-metanolt feloldunk 380 ml dioxánban, 572 ml vízben és

hozzáadunk 5,72 g kálium-hidroxidot, majd az elegyet 40 °C hőmérsékleten melegítjük. Az elszíntelenedésig az elegyhez adunk állandó keverés közben, kis adagokban 24,94 g (0,157 mól) kálium-permanganátot. Az adagolás befejezése után 45 percig 90 ®C hőmérsékleten tovább keverjük az elegyet. Ezután az elegyet lehűtjük, és 4 x 20 ml éterrel extraháljuk. A szerves fázisokat összeőntjük, vízzel mossuk és magnézium-Bzulfáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk, és ciklohexán/ecet-észter 1 : 1 arányú elegyével szilikagélen leszűrjük.

Kitermelés: 34 g, 74% (Xa)

Rf = 0,57 Eluens: ciklohexán/ecet-észter

1 : 1 arányú elegye.

2c, 2d, 2e, 2g, 2h példák

A (Xc), (Xd), (Xe), (Xg) és (Xh) vegyületeket a 2a. példa szerint állítjuk elő (1. táblázat).

3. példa

A (XII) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló leírás - A módszer

3a példa

(RJ, R3 jelentése hidrogénatom, Rl jelentése 2-tienil-csoport)

(Xlla) általános képletű vegyület előállítása 2-Me toxi-m e iil-(2- tie nil)-ben zol

A 2a. példa szerint előállított 34 g (0,146 mól) 2-tienil-2-(metoxi-metil)-fenil-ketont 41,1 g kálium-hidroxiddal együtt feloldunk 232 ml trienil-etilén-glikolban. Ezután az elegyhez adunk 24,68 ml 91%-os hidrazin oldatot, és állandó keverés közben 1 órán keresztül 100 °C hőmérsékleten melegítjük, majd a melegítést tovább folytatjuk 5 órán keresztül 180 °C hőmérsékleten. A reakcióelegyet hagyjuk lehűlni, és hozzáadunk 400 ml jeges vizet, és 4 x 250 ml éterrel extraháljuk. Az éteres fázisokat összeőntjük, és konyhasó oldattal mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. SiOj-n ciklohexén/ecet-észter 9 : 1 arányú elegyével szűrjük. Kitermelés: 20 g (60%-os hozam) (Xlla)

Rí = 0,61.

Eluens: ciklohexán/ecet-észter 4 : 1 arányú elegye

3c, 3d, 3e példák

A (XIlc), (Xlld) és (Xlle) általános képletű vegyületeket a 3a. példához hasonlóan állítjuk elő (1. táblázat).

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

8