195795. lajstromszámú szabadalom • Eljárás diltiazem-hidroklorid előállítására
7 195795 8-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-on sósavas sót feloldunk 60 cm3 kloroformban, majd hozzáadunk 3,0 g (3,3 cm3; 0,3 mól) izopropenil-acetétot és 2,88 g (1,97 cm3; 0,03 mól) metán-szulfonsavat. Az oldatot 45 percig for- 5 raljuk. Lehűlés után extraháljuk 31 cm3 1 N vizes nátrium-hidroxid-oldattal. A szerves fázist szárítjuk, majd számított mennyiségű sósavas etil-alkohol hozzáadása után bepároljuk. A maradékot 20 cm3 i-propil-alkohol- 10 ból kristályosítjuk. A kivált diltiazem-hidroklorid-kristályokat kiszűrjük, szárítjuk. Termelés: 4,0 g (88,8%) Op.: 206-207 °C [cc]3<jd = +96° (c=0,5; metanol) 2. példa 3,0 g (0,01 mól) (2S,3S)-3-hidroxi-2-(4- -metoxi-fenil)-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-on-t feloldunk 80 cm3 acetonban, majd hozzáadunk 3,05, g (0,015 mól) 2-(dimetil-amino)-etanol-mezilát-hidrokloridot és 4,17 g (0,03 mól) kálium-karbonátot. A szuszpenziót 12 órán át visszafolyatás mellett, keverés 25 közben forraljuk, Lehűlés után az oldhatatlan részt kiszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradék-olajat feloldjuk 30 cm3 diklór-etánban és hozzáadunk 2,2 g (2,42 cm3, 0,022 mól) izopropenil-acetátot, 30 valamint 2,11 g (1,42 cm3, 0,022 mól) metánüszulfonsavat. Az oldatot 45 percig forraljuk, majd lehűlés utón 22 cm3 IN vizes nátrium-hidroxid-oldattal extraháljuk. A szerves fázist száritás után számított mennyiségű sósa- 35 vas etilalkohollal savanyítjuki, majd bepároljuk, a maradékot 20 cm3 izopropil-alkoholból kristályosítjuk. A kivált diltiazem-hidroklorid-kristályokat kiszűrjük, szárítjuk. Termelés: 3,21 g (71,3%) Op.: 210-211 °C [ocJd20 = +95,81° (c=0,4; metanol) 3. példa A felhasznált reagens, a 2-dimetil-ami no-etanol-mezilát-hidroklorid előállítása 8,9 g (10,2 cm3; 0,1 mól) 2-(dimetil-amino)-etanolt oldunk 100 cm3 diizopropil-éterben, majd 0-6 °0 között, keverés közben hozzácsepegtetünk 12,68 g 8 cm3; 0,11 mól) metánszulfonBav-kloridot. Tíz perces utókeverés utón a terméket kiszűrjük. A még nedves anyagot 25 cm3 etil-alkoholból átkristályosítjuk. Szobahőmérsékleten vákuumban szárítjuk. Termelés: 14,5 g (72,74%) Op.: 126- -127 °C SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) képletű (2S,3S)-3-acetoxi-5-[2-(N,N-dimetil-amino)-etil]-2-(4-metoxi-fenil)-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-on hidrokloridjának előállítására 20 a (III) képletű (2S,3S)-3-hidroxi-2-(4--metoxi-fenil)-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-on alkilezésével és acetilezésével, azzal jellemezve, hogy az alkilezést 2- -(dimetil-amino)-etanol-mezilát-hidrokloriddal végezzük és az acetilezést izopropenil-acetáttal hajtjuk végre. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (III) képletű vegyületet 2-(dimetil-amino)-etanol-mezilát-hidrokloriddal alkilezzük, majd a kapott (IV) képletű vegyület hidrokloridját izpropenilacetáttal reagáltatjuk. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (III) képletű vegyületet 2-(dimetil-amino)-etanol-mezilát-hidrokloriddal alkilezzük, majd a kapott (IV) képletű vegyület hidrokloridját savas katalizátor jelenlétében acetilezzük az izopropenil-acetáttal. 4. Az 1-3- igénypont bármelyike szerinti 40 eljárás, azzal jellemezve, hogy 1 mól (III) képletű vegyületet 1,2-2 mól 2-(dimetil-amincj-etanol-mezilát-hidrokloriddal alkilezünk, majd a kapott (IV) képletű vegyület hidrokloridját 2-3,2 mól izopropenil-acetáttal ace- 45 tilezzük, savas katalizátor, előnyösen metán-szulfonsav vagy p-toluol-szulfonsav jelenlétében. 1 lap rajz A kiadásért felel a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 89.923.66-4 Alföldi Nyomda Debrecen - Felelős vezető: Benkö István vezérigazgató 5
