195793. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1,2-benzizotiazol-3-il-származékok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
9 195793 10 kai (a bevont és bevonatlan tablettákat), kapszulákat, porokat, injektálható oldatokat vagy szuszpenziókat és ehhez hasonló készítményeket, valamint ezek elkülönített sorozatát értjük. Mivel a találmány szerint előállított vegyületek pszichotikus betegségek kezelésére alkalmasak, pszichotikus betegségben szenvedő melegvérű állatokat úgy kezelünk, hogy az (I) általános képletű vegyület vagy gyógyászatilag alkalmas sója, valamint egy gyógyászatilag alkalmas hordozóanyag keverékét szisztémikusan adagoljuk a beteg melegvérű állatnak. A pszichotikus betegségek kezelésében jártas személy könnyen meghatározhatja a hatékony mennyiség nagyságát a ki- Bérleti eredményekből. Általában elmondható, hogy a hatékony 0,01 mg/kg - 4 mg/kg testsúly, még előnyösebben 0,04 mg/kg - 2 mg/teslsúly kg. A találmányt az alábbi példákkal szemléltetjük anélkül, hogy a találmányt a példákra korlátoznánk. Amennyiben másképpen nem jelezzük, minden rész súlyrészt jelent, és a hőmérsékletek °C-ban vannak megadva. A) Az intermedierek előállítása. 1. példa 1,3-difluor-benzol (65 rész) 130 rész alumínium-klorid és 195 rész diklór-metán kevert elegyéhez cseppenkénbt 95 rész 1- -acetil-4-piperidin-karbonil-klorid és 65 rész diklór-metán oldatát adjuk hűtés közben. A hozzáadás befejezése után a keverést 3 órán keresztül folytatjuk szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet összetört jéghez és sósavhoz öntjük. A terméket diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist megszárítjuk, leszűrjük és bepároljuk, így 48 rész (36%) l-acetil-4- -(2,4-difluor-benzoil)-piperidint kapunk maradék formájában, (intermedier l) 48 rész l-acetil-4-(2,4-difluor-benzoil)-piperidint és 180 rész 6n sósav-oldatot keverünk és reflux feltét alatt forraljuk 5 órán keresztül. A reakcióelegyet bepároljuk és a maradékot 2-propanollal keverjük el. A terméket leszűrjük és megszárítjuk, így 39 rész (83%) (2,4-difluor-fenil)-(piperidinil)-metanont kapunk (2. intermedier). 12 rész (2,4-difluor-fenil)-(4-piperidinil)-inelanon-hidrok]oridot 12 rész hidroxil-amin-hidrokloridol és 120 rész etanolt keverünk szobahőmérsékleten és 10,5 rész N,N-dietil-etánamint adunk hozzá. Az egész elegyet keverjük és reflux-fcltét alatt forraljuk 3 órán keresztül. Hűtés után a kicsapódott terméket leszűrjük és megszárítjuk, így 11 rész (100%) (2,4-difluor-fenil)-(4-piperidinil)-metanon-oximot kapunk (3. intermedier). 11 rész (2,4-difluor-fenil)-(4-piperidinil)-metanon, 25 rész kálium-hidroxid és 25 rész víz elegyét keverjük és reflux feltét G alatt forraljuk 2 órán keresztül. A reakcióelegyel lehűtjük, és metil-benzollal extraháljuk. Az extraktumot megszárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. A maradékot petroléterból étkristályosítva 6,8 rész 6-fluor-3-(4-piperidinil)-l,2-benzizoxazolt kapunk (4. intermedier). 2. példa 50 rész 2-tiazol-amin, 76 rész 3-acelil-4,5-dihidro-2(3H)-furanon, 1,2 rész koncentrált sósav és 270 rész metil-benzol elegyét 2 órán keresztül keverjük és reflux-feltét alatt forraljuk egy vizszeparátort alkalmazva. A reakcióelegyet lehűtjük, és 340 rész foszforil-kloridol adunk hozzá 20 - 30 °C hőmérsékleten. Ezután az egészet lassan 100 - 110 °C-ra melegítjük fel, és keverést 2 órán keresztül folytatjuk ezen a hőmérsékleten. A reakcióelegyet leporoljuk, és a maradékot összetört jég és ammónium-hidroxid keverékéhez öntjük. A terméket triklór-metánnal extrahéljuk. Az extraktumot megszárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. A maradékot oszlopkromatogrófiásan tisztítjuk szilikagélen triklór-metán és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét alkalmazva eluensként. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és az eluenst lepároljuk. A maradékot 2-propanol ób l,l’-oxi-biszetán elegyéből kristályosítjuk ál, így 36 rész 6- (2-klór-etil) -7- me til- 5 H-tiazol[ 3,2--a)pirimidin-5-ont kapunk (5. intermedier). 3. példa 30 rész 4-hidroxi-2-merkaplo-6-metil-5- -pirimidin-etanol, 25 rész kálium-karbonát, 270 rész N,N-dimetili-acetamid és 75 rész víz elegyét szobahőmérsékleten keverjük, és 36 rész 1,3-dibróm-propánl adunk hozzá egyben. A hőmérséklet 50 °C-ra emelkedik. Az egész reakcióelegyet egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk, és vizet adunk a maradékhoz. A szilárd terméket vízzel mossuk, és vákuumban 100 °C-on szárítjuk. így 21 rész (58%) 3,4-dihidro-7-(2-hidroxi-etil)-8-metil-2H,6H-pirimido[2,l-b][l,3]tiazin-6-ont kapunk; op.: 155 °C (6. intermedier). A fenti eljárást követve a kiindulási anyagok ekvivalens mennyiségét alkalmazva 2,3-dihidro-6-(2-hidroxi-etil)-7-metil-511- -tiozolo[3,2-a]pirimidin-5-ont állítunk elő; op.: 148,7 °C (7. intermedier). 4. példa 50 rész ecetsav és 180 rész 67%-os ecetsavas hidrogén-bromid oldat elegyét keverjük, és reflux-feltét alatt forraljuk. A keverést egy éjszakán keresztül a reflux-hő-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
