195793. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1,2-benzizotiazol-3-il-származékok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
5 195793 6 például metilén-, etilén-, propilén-, butilén- és hasonló csoportokat. A találmány szerint előállított előnyös vegyületek azok, amelyek képletében Q jelentése (a) általános képletű csoport, ahol R3 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, vagy hidroxilcBoporl; vagy Q jelentése (b) általános képletű csoport, mely képletben R5 jelentése 1-4 szónatomos alkilcsoport és A jelentése -CH2-CH2-, -CH2--CH2-CH2- vagy -CH = CR9- általános képletű kétértékű csoport, ahol R9 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport. Különösen előnyösek azok a fenti előnyös vegyületek, melyek képletében R1 jelentése hidrogénatom vagy halogénatom. Még előnyösebbek azok a vegyületek, amelyek képletében Q jelentése (a) általános képletű csoport, ahol R3 ■ jelentése hidrogénatom, vagy metilcsoport és Y* jelentése oxigénatom; vagy Q jelentése (b) általános képletű csoport, ahol -Z-A- jelentése -S-CH2-CH2-, -S-(CHib—, -S-CH = CR9- általános képletű csoport, ahol R9 jelentése hidrogénalom vagy metilcsoport; vagy -CH = CH-CR* = CR9-, ahol R8 és R9 egymástól függetlenül hidrogénatom vagy metilcsoport; vagy -CH2-CH2-CII2-CH2- képletű csoport. Még előnyösebbek a fenti előnyös vegyületek közül azok a vegyületek, amelyek képletében R1 jelentése hidrogénatom. A legelőnyösebb vegyületek a 3-[2-[4- -(5-fluor-l,2-benzizoxazol-3-il)-l-piperidinil]-etil]-6,7,8,9-tetrahidro-2-metil-4H-pirido[ 1,2- -aJpirimidin-4-on cs a 3-[2-[4-(6-fluor-l,2- -benzizoxazol-3-il)-l-piperidinil]-etil]-2-metil-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-4-on, valamint ezeknek gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sói. Az (I) általános képletű vegyületeket általában úgy állíthatjuk elő, hogy egy megfelelő, (II) általános képletű reaktív észtert vagy annak savaddiciós sóját egy megfelelően helyettesített (III) általános képletű piperidinnel vagy annak savaddiciós sójával reagáltatjuk A (11) átlalános képletű reaktív észter W ben jelentése egy reaktív észtercsoport, például halogénatom, például klór-, bróm- vagy jódatom, vagy egy szulfonil-oxi-csoport, például metil-szulfoniloxi-, (4-metil-fenil)-szulfoniloxi- vagy hasonló csoport. A (II) és (III) általános képletű vegyületek reakcióját egy inert szerves oldószerben, például egy aromás szénhidrogénben, például benzolban, inetil-benzolban, dimetil-benzolban és hasonlóban; egy alkanolban, például metanolban, etanolban, 1-butanolban és hasonlóban; egy ketonban, például 2-propanolban, 4-metü-2-penlanonban és hasonlóban; egy éterben - például 1,4-dioxánban- 1,1’-oxi-biszetánban, telrnhidrofuránban és hasonlóban-; N,N-dimetil-f or mamid ban; N,N-dimelil-acelamidban; nitrobenzolban; l-metil-2-pirrolidonban és hasonló oldószerekben hajthatjuk végre. A reakció sorén felszabaduló sav megkötésére egy megfelelő bázist, például egy alkáli- vagy alkáliföldfém-karbonátol, -hidrogén-karbonátot, -hidroxidot, -alkoxidol, vagy -hidridet - például nátrium-karbonátot, nátrium-hidrogén-karbonátot, kálium-karbonátot, nátrium-hidroxidot, nátrium-metoxidot, nátrium-hidridet és hasonló vegyületeket-; vagy egy szerves bázist, például egy tercier-amint - például N,N-dietil-etán-amint, N-(l-metil-etil)-2-propán-amint, 4-etil-morfolint és hasonlókat - alkalmazhatunk. Néhány esetben egy jód-só, előnyösen egy alkálifém-jodid hozzáadása előnyös lehet. A reakció sebességét a hőmérséklet növelésével gyorsíthatjuk. A találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületek bázikusak, és ezért gyógyászatilag alkalmas, nem-toxikus savaddiciós sókká alakíthatók a megfelelő savval való kezeléssel. Megfelelő savak például a szervetlen savak, például a hidrohalogén-savak (például sósav, hidrogén-bromid és hasonlók), kénsav, salétromsav, foszforsav és hasonlók; vagy szerves savak, mint például az ecetsav, propánsav, hidroxi-ecetsav- 2-hidroxi-propánsav, 2-oxo-propánsav, etán-dionsav, propán-dionsav, bután-dionsav, (Z)-2-butcn-dionsav, (E)-2-butén-dionsav- 2-hidroxi-bulán-dionsav, 2,3-dihidroxi-bulán-dionsav, benzalszulfonsav, 4-metil-benzolszulfonsav, ciklohcxán-szulfaminsav, 2-hidroxi-benzoésav, 4- -amino-2-hidroxi-benzoésav és hasonlók. Fordítva, a sók egy bázissal kezelve szabad bázissá alakíthatók. A fenti eljárásban alkalmazott számos intermedier és kiindulási anyag ismert vegyüld, amelyet a technika állásából ismert módszerekkel vagy a hasonló vegyületek előállítására 4,335,127, 4,342,870, 4,443,451 és a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
