195789. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dilazep-bázis tisztítására
•1 195789 5 sen bázisos szennyeződések eltávolítására (elö-extrakció). Tehát a szervetlen savak különösen akkor jönnek számításba, ha erősebben bázisos vegyületekkel szennyezett dilazep-nyersbázist kívánunk tisztítani. A szervetlen savak alkalmazásánál a sav szükséges mennyiséget igen exakt módon kell méretezni, mivel ettől eltérő esetben részben dilazep-bázist is magéval ragadhat és ezáltal dilazep-veszteségek jelentkezhetnek. A találmány szerinti eljárást 5 és 35, előnyösen 15 és 25 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Mindkét műveleti lépés számára azonos hőmérséklettartomány jön számításba. A második extrakció vizes fázisa a dilazepet a di-só (például diacetát) alakjában tartalmazza. Ebből a dilazep-bázis ismert módon, például bázisos vegyülettel - igy például vizes, 25%-os ammónium-hidroxiddal végzett kezelés útján szabaddá tehető, ennek során a dilazep-bázis a szerves fázisba megy át. A szerves oldószert vákuumban távolitjuk el (vagy pl. normál nyomáson vagy vákuumban ledesztilláljuk). Az igy kapott maradékból, amely a tisztított dilazep-bázisból áll, szokásos és ismert módon, fiziológiailag közömbös savakkal végzett kezelés útján, előáll!Ihatok a dilazep-bázis megfelelő sói. Például, a maradék alkoholban való oldásával és alkoholos hidrogén-klorid hozzáadásával a megfelelő dihidrokloridot kapjuk. A találmány szerinti eljárás általánosan alkalmazható nagytisztaságú dilazep-bázis, illetve dilazep előállítására. Amennyiben szennyezett dilazep áll rendelkezésre, úgy ezt természetesen előzőleg, ismert módon, bázisos vegyületekkel (ammónium-hidroxid, alkálilúgok) a dilazep-bázissá alakítjuk át és ezután vetjük alá a találmány szerinti tisztításnak. A találmány szerinti eljárás különösen olyan dilazep tisztítására alkalmas, amelyet az 1 545 575 sz. német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírásban megadott eljárás szerint állítottuk elő. A találmány szerinti eljárás folyamatosan, például egy pulzáló kolonnában is lefolytatható. 1. példa 50 g dilazep-bázist, {N,N’-bisz[3- -O’rl’jS’-trimetoxi-benzoilJ-propill-homopiperazin) , amit az 1 545 575 sz. német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leirás 1. példája szerint 21,6 g (0,1 mól) N,N'-bisz(3- -hidi-oxi-propil)-homopiperazinnak 63,8 g 3,4, 5,-trimeloxi-benzoil-kloriddal való kondenzálásával kaptunk (utóbbi vegyüld olajos nyersbázis, amint az például az 1 545 575 sz. német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leirás 4. hasáb, 32. sora szerint a meglugositás után képződik), 400 ml toluolban oldunk, az oldatot keverés közben 130 ml vízzel elegyítjük és 6-7 ml 100%-os ecetsav hozzáadáséval pH = 5,5-6 értékre állítjuk be. A vizes fázisban az ecetsavkoncentráció 4,4-5,IX. A vizes fázist elkülönítjük, ez tartalmazza az erősen bázisos szennyeződéseket. A toluolos fázist további 130 ml vízzel és 60 ml lOOX-os ecetsavval elegyítjük és a rétegeket szétválasztjuk. Ennek az ecetsavnak a koncentrációja 31,6%. A dilazep diacetátként a vizes fázisba megy át, míg a gyengén bázisoB szennyeződések visszamaradnak a toluolos fázisban. Ezt követően a vizes réteget 170 ml toluolban és 65 ml (25%-os) ammonium-hidi‘oxiddal elegyítjük és a rétegeket szétválasztjuk. A tisztított dilazep-bázis a toluolba megy át. A toluolt vákuumban ledesztilláljuk és etanolos hidrogén-klorid-oldat hozzáadásával pH = 1-1,5-re beállítva, kicsapjuk a dilazep-bázis dihidrokloridját. Kitermelés: 45-51 g, ez megfelel 66-72%-nak. Az így előállitott dihidroklorid 1 mól kristályvizet tartalmaz. Vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat: Lemezek: nagyteljesítményű kovasavgél-vékonyréteg-kromatográfiás lemezek. Futtatószer: etil-acetát/kloroform/metanol/tömény, -25%-os NHiOH 30 : 15 : 18 : 4 Felvitel: 100 mikrogram Kimutatás: UV-fény, 254 mm A találmány szerint előállított anyag ki-omatográfiásan tiszta, mellék-foltok nem mutatkoznak. Összehasonlítás céljára az 1 545 575 sz. német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírás 1. példája szerint előállitott nyersbázist a szabadalmi leírásban megadottak szerint dolgoztuk fel: az olajos dilazep-bázist dihidrokloriddá alakítottuk át és etanolból egyszer étkristályositottuk, ekkor 194-198 °C olvadáspontú terméket kaptunk. Az igy előállított dilazep (dihidroklorid) vékonyréteg-kromatogramja (a vizsgálati körülmények a fentiekkel megegyeztek), azonban mellék-foltokként 1-2 szennyeződést jelez. Még abban az esetben is több, mint 0,5% szennyeződést tartalmaz a termék, ha az 1 545 575 sz. német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírásnak megfelelően etanolból 3 további átkristályositást hajtunk végre; ebben az esetben azonban a kitermelés körülbelül 50%-osra csökken. Az igy előállított termék nem felel meg a jelenlegi gyógyszerészeti követelményeknek. SZABADALMI IGÉNYPONT Eljárás N.N’-biszP-fSjM/S’-trimetoxi-benzoil-oxi)-piopil]-homopiperazin (dilazep-10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
