195788. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-/hidroxi-sztiril/-5H-2,3-benzodiazepinek és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
3 195788 4 A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű új l-(hidroxi-sztiril)-5í/-2,3-benzodiazepinek - ahol R jelentése hidrogénatom vagy halogénatom az 5-ős helyzetben vagy j- 4 szénatomos alkoxi-csoport a 3-as helyzetben, R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, R2 és R3 azonos és jelentése 1-4 szén' atomos alkilcsoport vagy R2 és R3 együttesen metilén-csoportot is jelenthet -valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány szerinti vegyületekben az alkil- és alkoxi-csoportok egyenes vagy elágazó szénláncúak, a halogénatomok klórvagy brómatomok lehetnek. A fentiekben megfelelően a benzodiazepin-gyúrü 1-es helyén például 2-, 3-, 4-hidroxi-sztiril-, 2--hidroxi-3-metoxi-sztiril-, 2-hidroxi-5-klór-sztiril- vagy 2-hidroxi-5-bróm-sztiril-csoport állhat. Az (I) általános képletű vegyületek újak és újszerű pozitív inotróp (szívizomeró fokozó) hatással rendelkeznek. A szakirodalomból eddig ismert 5H-2,3-benzodiazepin-származékok körében ez a hatás ismeretlen (155 572 és 179 018 lajstromszárnú magyar szabadalmi leírások). A (I) általános képletű vegyületeket a találmány értelmében úgy állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű 2-benzopirilium-perklorátot - ahol R, R1, R2 és R3 jelentése a fenti - hidrazinhidráttal oldószerben reagáltatjuk. Oldószerként poláris vagy apoláris oldószereket, előnyösen vizet, 1-4 szénatomos alkoholokat, dioxónt, tetrahidrofuránt, diklór-metánt, kloroformot, dimetilformamidot, dimetilazulfoxidot, piridint vagy ezek keverékét alkalmazzuk. A reakciót 0 °C és az oldóss.er forráspontja közötti, előnyösen +10 és + 120 °C közötti hőmérsékleten végezzük. Hidrazinhidrátként tömény, előnyösen 90-100%-os hidrazinhidrátot használunk, melyet célszerűen 2-4 mól feleslegben alkalmazunk. A találmány szerinti eljárás egy előnyös kiviteli módja szerint úgy járunk el, hogy a (II) általános képletű 2-benzopirilium-perklorát 1 mólját 95-100%-os vizes etilalkoholban 3 mól 90-100%-os hidrazinhidráttal szobahőmérsékleten néhány órán át reagáltatjuk, majd a reaitcióelegyet bepároljuk, a kristályos maradékból a melléktermékeket forró vízzel kioldjuk és a szűréssel elkülönített terméket kívánt esetben átkristályosítóssal vagy szuszpendálással forrón tisztítjuk. A találmány szerinti eljárás egy másik előnyös kiviteli módja szerint úgy járunk el, hogy a (II) általános képletű vegyületel az oldószerben szuszpendáljuk és 3 mól 90- 100%-os hidrazinhidrát hozzáadása után a reakcióolegyet egy ^ órán ét forraljuk. A reakció közben megindul a végtermék kiválása. A reakció befejeződésével vákuumbepárlás után a kristályos maradékból a melléktermékeket forró vízzel kimossuk és a szűréssel elkülönített terméket kívánt esetben átkristélyosítással vagy alkoholos forralással tisztítjuk. A találmány szerinti eljárás egy további előnyös kiviteli módja szerint úgy járunk el, hogy a (II) általános képletű vegyületet adagoljuk 3 mól 90-100%-os hidrazinhidrát és dimetilformamid 5-10 °C-os elegyéhez ób a reakcióelegyet hidegen tartjuk. Víz hozzáadására a végtermék kiválik az oldatból. A kapott kristálymasszából a mellékterméket vízzel kimossuk és a végterméket kívánt esetben átkristályosítással vagy alkoholos forralással tisztítjuk. A találmány szerinti eljárásban kiinduláid anyagként használt (II) általános képletű vegyületek részben újak, részben ismertek. ; z üj vegyületek a következő irodalmi utalásokban leírtak alapján állíthatók elő: Khim. Üeterosikl. Soedin. 1970, 1308 (C. A. 74, 76293-w /1971/), 1973, 568, 1458 (C. A. 79, 18629x /1973/, 80, 70649u /1974/). A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek értékes pozitív inotrép (szivizomerő fokozó) hatással rendelkeznek. A vegyületek pozitív inotróp hatását in vivo kísérletekben az alábbi módszerekkel állapítottuk meg. Összehasonlító anyagként az ismert izoproterenolt (N-izopropil-noradrenalin-hidroklorid) és amrinont (inocor, azaz 5-amino-3,4’-dipiridil-6(lH)-on) alkalmaztuk. Vizsgálat altatott, nyitott mellkasií macskán „strain-gauge" módszerrel: Hím ób nőstény macskákat • kloralóz-uretón 1:5 arányé keverékével elaltattunk és trachea-kanülőn ét mesterségesen lélegeztettünk Harvard 665 A típusú változtatható fázisú respirátorral. A mellkas és a szívburok megnyitása utón a halkamra epikardiális felszínére nyúlésmérő bélyegből készült Btrain-gauge lapot erősítettünk Walton és Brodie módszere szerint (J. Pharmacol. Exp. Ther. 90, 26 /1947/) és így mértük a szívizom kontraktilis erejét. Az artéria és véna femo’alisba kanült vezettünk be. Az artériás kanéit Statham P 23 Db nyomásjel-étalakitóval is elektromanométerrel összekapcsolva folyamatosán mértük a nagyvérköri artériás nyoi.iást, a pulzushullám jelével pulzotachométert vezéreltünk a pulzusszám folyamatos regisztrálása céljából. A vénás kanül i.v. anyagbevitelek céljára szolgált. Minden egyes kísérlet előtt a kísérleti állat szivének reaktív állapotát 0,2 jug/kg i.v. izoproterenol beadásával ellenőriztük. Vizsgálatainkban az izoproterenol nem a szokásos referens gyógyszer szerepét töltötte be, hanem egyfelől a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
