195782. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-ciano- N'-metil- N''-{2[(/5-metil-1H-imidazol-4-il-metil)-tio]-]-etil}-guanidin előállítására
-1 195782 II. lépés: A második lépésben az első lépés szerint előállított (IV) képletű tautomer N-ciano-N,-{2-[(/5-metil-lH-imidazol~4-il/-metil)-tio]-etil}-0-fenil-izokarbamidot feleslegben alkalmazott mennyiségű metil-aminnal kvantitatív alakítjuk az (I) képletű N-ciano-N’-metil-N"— {2—[ (/5-metil-lH-imidazol-4-il/-metil)-tio]-etil}-guanidinná. A reakciót alkoholban, ketonban vagy éterben folytatjuk le, a reakcióhőmérséklet előnyösen 20-117 °C. Megfelelő alkoholok például az etanol, a metanol, az izopropanol és az n-butanol, mig megfelelő ketonok különösen az aceton és a metil-etil-keton. Éterként előnyösen tetrahidrofuránt vagy dioxánt alkalmazunk. Előnyös oldószer az n-butanol és az izopropanol. A reakciópartnerként alkalmazott metil-amint előnyösen feleslegben, például az N-ciano-N’-{2-[(/5- -metil-lH-imidazol-4-il/-metil)-tio]-etil}-0-fenil-izokarbamidra számítva 3 : 1 és 5 : 1 közötti mólarányban alkalmazzuk. Ennek során a metil-amint alkalmazhathatjuk gázhalmazállapotban vagy a reakcióban alkalmazott oldószerben oldva vagy előnyösen vizes oldatban. A reakcióidő a hőmérséklettől függően 0,5 - 2 óra. Mint már említettük, mindkét lépés kívánt esetben lefolytatható cseppreakcióként is, amelynek során értelemszerűen az első lépés végén a (IV) képletű tautomer N-ciano-N’-{2-[(/5-metil-lH-imidazol-4-il/-metíl)-tío]-etil}-0-fenil-izokarbamid közbenső termék izolálása elmarad. A találmány szerinti eljárással előállított vegyület ismert módon formálható, mint azt a cimetidinnél és annak sójánál, különösen a hidrokloridjánál már leírták. A találmány szerinti eljárásban közbenső termékként alkalmazott tautomer N-ciano-N’-{2-[(/5-metil-lH-imidazol-4-il/-metil)-tio]-etil}-0-fenil-izokarbamid /(IV) képletű vegyület/ új vegyület és savaddíciós termékként állítható elő. A sókat például ásványi savval, igy sósavval, hidrogénbromiddal, hidrogénjodiddal, foszforsavval, salétromsavval vagy kénsavval képezhetjük. A találmányunkat a következőkben példákkal mutatjuk be. 1. példa N-Ciano-N’-{2-[ (/5-metil-lH-imidazol-4- -il/-metil)-tio]-etil}-0-fenil-izokarbamid /(1) képletű vegyület/ előállítása 23,8 g (100 mmól) N-ciano-difenil-imido-karbonátnak és 24,4 g (100 mmól) 2-[(/5- -metil-lH-imidazol-4-il/-metil)-tio]-etil-amin-biszhidrokloridnak 120 ml izopropanolban készített szuszpenziójához 0-10 °C hőmérsékleten keverés közben hozzácsepegtetünk 28 ml (200 mmól) trietil-amint. A reakcióelegyet további 1 órán át keverjük szobahőmérsékleten, a kiváló sót leszivatjuk, az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a visszamaradó anyagot felvesszük 150 ml forró tetrahidrofuránban. Az oldhatatlan sók leszűrése után lehűtéssel az N-ciano-N’-{2-[(/5-metil-lH-imidazol-4-il/-metil)-tio]-etil)-0- -fenil-izokarbamid kristályosodik. Kitermelés 29,3 g (93%). Op.: 134,8-135,4 °C. Rf-érték: 0,6 (diklór-metán/metanol 80 : 20). ‘H-NMR-adatok: (ds-DMSO, TMS belső standard) é = 2,15 (s) (Imida- Z0I-CH3) 3H, 2,75 (m) (S--CH2) 2H, 3,5 (m) (N-CH2) 2H 3,75 (s) (imidazol-CH2- -S) 2H, 7,37 (ra) (aromás H) 6H, 8,73 (széles) (NH) 2H ppm. 5 2, példa N-Ciano-N’-metil-N"-{2-[(/5-metil-lH-imidazol-4-il/-metil)-tio]-etil}-guanidin /(2) képletű vegyület/ előállítása 15,8 g (50 mmól) 1. példa szerint előállított N-ciano-N’-{2-[(/5-metil-lH-imidazol-4- -il/-metil)-tio-]-etil}-0-fenil-ízokarbamidnak 80 ml izopropanolban készített szuszpenzióján gyenge metil-amin áramot vezetünk át, mig 5 g metil-amin abszorbeálódik. A reakcióelegyet 2 ói'án ét keverjük, majd leszívatjuk és izopropanolból átkrisályosítjuk. Kitermelés: 11,4 g í(91%) Op.:141-143 °C Rr. 0,48 (metilén-klorid/metanol 80 : 20) 1H-NMR-adatok: (de-DMSO, TMS belső standard & = 2,16 (s), (Imidazol-CHs) 3H, 2,60 (m) (S-CH2) 2H, 2,73 (d) (N-CH3) 3H, 3,33 (m) (N-CH2) 2H, 3,66 (s) (imidazol-CH2-S) 2H, 7,23 (m) (NH) 2H, 7,55 (s) (imidazol-H) 1H, 10,13 (széles) (NH) 1H ppm. 3. példa N-Ciano-N’-metil-N"-{2-[(/5-metil-lH- imidazol-4-il/-metil)-tio)-etil}-guanidin előállítása (cseppreakció) 23,8 g (100 mmól) N-ciano-imido-difenil-karbonátnak és 24,4 g 2-[(/5-metil-lH-imidazol-4-il/-metil)-tio]-etil-amin-biszhidrokloridnak 120 ml N-butanolban készített szuszpenziójához 0-10 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 28 ml (200 mmól) trietil-amint. A reakcióelegyet további 1 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd egyszerre hozzáadjuk 30 ml vizes metil-amin-oldathoz (40%-os). A kapott reakcióelegyet 2 órán ét keverjük, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
