195780. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített dihidrokinolon-karbonsav származékok előállítására
19 195780 20 liangynsavban visszafolyatás közben melegítünk 5 óra hosszat. Az elegyet lehűtjük és az oldószert vákuumban lepóroljuk. A szilárd maradékot vízzel és dietil-éterrel mossuk, majd szárítjuk, így 86 mg halványsárga szilárd anyagot kapunk termékként. Op.>270 °C. Kitermelés 79%. NMR DMSO-dí (trifluor-ecetsav-d, 250MHz): 9,4 (s, 1H), 8,5 <s, 0,5H), 8,4 (d, 1H, J=9Hz), 8,3 (d, 1H, J=6Hz), 8,2 (s, 0,5H), 7,9 (d, 2H, J=8Hz), 7,8 (d, 2H, J=8Hz), 5,0 (q, 2H, J=6,5Hz), 1,75 (t, 3H, J=6,5 Hz). Analízis Ci»HjsFNjO«.1,5HjO számított: C 59,84; H 4,72, N 7,35% talált: C 60,24; H 4,31; N 7,08% ß. példa l-Etil-6-fluor-7-{4-acetamido-fenil)-l,4- -hidrokinol-4-on-3-karbonBav (Ri=Rs=H; R3= 4-acetamido-fenil; Y=etil) 50 mg l-etil-6-fluor-7-{4-amino-fenil)-l,4-dihidrokinol-4-on-3-kar bonsavat hozzáadjuk 1 ml ecetsav és 0,5 ml ecetsavanhidrid elegyéhez és az egészet szobahőmérsékleten keverjük 1,5 óra hosszat. A keletkező csapadékot szűréssel összegyűjtjük, vízzel és éterrel mossuk, majd szárítjuk. Ily módon 35 mg fenér színű szilárd anyagot kapunk termékként. Op.>250 «C. Kitermelés 62%. NMR (trifluor-ecetsav-d-250 MHz): 9,5 (b, 1H), 8,55 (d, 1H, J=9Hz), 8,4 (d, 1H, J=6Hz), 7,85 (d, 2H, J=6Hz) 7,75 <d, 2H, .7=gHz), 5,05 (m, 2H), 2,55 (s, 3H), 1,85 (t, 3H, J=6Hz). 9. példa l-Etil-6-fluor-7-f 4-(N’,N’-dimetil-formamidino)-fenil)-l,4-dihidrokinol-4-on-3--karbonsav í Ri=Rs=H; R3=4- (N’,N’-dimetü-formami-dino)-fenil; Y=etil] 100 mg l-etil-6-fluor-7-(4-amino-fenil)-l,4-dihidrokinol-4-on-3-karbonsav és 74 mg N.N-dimetil-formamid-dimetil-acetél toluollal készített elegyét 3 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. Ezután további 38 mg N,N-dimetil-formamid-dimetilacetált adunk az elegyhez és az egészet visszafolyatás közben melegítjük további 2 óra hosszat. Az elegyet lehűtjük, az oldószert vákuumban lepóroljuk és a szilárd maradékot éterrel mossuk és szárítjuk, ily módon 70 mg halványsárga színű szilárd anyagot kapunk termékként. Op. 215-218 °C. Kitermelés 57%. NMR (DMSO-d»/trifluor-ecetsav-d, 250MHz): 9,2 (s, 1H), 8,5 (s, 1H), 8,3 (d, 1H, J=9Hz), 8,15 (d, 1H, J=6Hz), 7,85 <d, 2H, J=6Hz), 7,6 (d, 2H, J=6Hz), 4,8 (m, 211), 3,45 (d, 611, J=18Hz>, 1,65 (t, 3H, J=6Hz). Mb: 381 (66%). Analízis C21II20EN3O3 képletre számított: C 63,16; H 5,51; N 10,52% talált: 0 62,94; H 5,25; N 9,94% 10. példa Etil-l-etil-G-fluor-7-(4-klór-szulfonil-fenil)-l ,4-dihidrokinol-4-on-3-karboxilát A. 10 ml klór-szulfonsavat keverés közben 15 perc alatt lassú ütemben hozzáadunk 2,5 g etil-l-etil-6-fluor-7-fenil-l,4-dihidrokinol-4-on-3-karboxilát 20 ml diklór-metánnal kész'tett oldatához 0 °C-on. Az elegyet további 15 percig keverjük 0 °C-on, majd szobahőmérsékleten 1,5 óra hosszat. Az elegyet ezután jég/víz elegybe öntjük és az elegyet kétszer extraháljuk etil-acetáttal. Az egyesített szerves kivonatokat szárítjuk és bepároljuk és így 1,4 g terméket kapunk olaj alakjában, amelyet minden tisztítás nélkül tovább felhasználunk. Kitermelés 42%. NMR (COOb, 60MHZ): 8,6 (s, 1H), 8,4-7,4 (m, 611), 4,4 (2q, 4H, ,7=6,5Hz), 1,6 (t, 3H, J=6,5Hz), 1,4 (t, 3H, J=6,5Hz). Etil-l-etil-6-fluor-7-(4-ainino-szulfonil-fenil)-l ,4-dihidrokinol-4-on-3-karboxildt (Ri=etil; R2=H; R3=4-amino-szulfonil-fenil; Y=etil) B. 1 ml telített etanolos ammónia-oldatot hozzákeverünk 0,7 g etil-l-elil-6-fluor-7-(4- —klói—szulfonil-fenil)-l,4-dihidrokinol-4-on-3- -karboxilát 8 ml diklór-metánnal készített oldatához -50 "O-on. Az elegyet 2 óra múlva vízbe öntjük és a keletkező csapadékot szűréssel összegyűjtjük, vízzel, etil-acetáttal és éterrel mossuk és szárítjuk, így 0,4 g fehér színű szilárd anyagot kapunk termékként. NMR (IJMSO-Dt, 60 MHz): 8,7 (s, 1H), 8,2- -7,4 (m, 6H), 4,5 (q, 2H, J=6,5Hz), 4,3 (q, 2H, J=6,5Hz), 1,5 (t, 3H, J=6,5Hz), 1,4 (t, 3R, J=6,5Hz). l-Etil-6-l'luor-7-(4-aniino-sz\dfonil-fenil)-l,4-dihidrokinol-4-on-3-kar bonsav (Ri=H; lü, Ra és Y jelentése a 10B) példa szerinti) C. 0,4 g etil-I-etil-6-fluor-7-(4-amino-szulfonil - fenil)-l ,4-dihidrokinol-4-on-3-kar boxilát, 5 ml etanol és 5 ml 1 mólos riótriuin-hidroxid-oldul elegyét 90 °C-on melegítjük 30 percig. Az elegyet ezután lehűtjük és vákuumban betöményítjük, a pli-l 7-re állítjuk be 1 mólos hidrogén-klorid-oldattal. A keletkező csapadékot szűréssel összegyűjtjük, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
